2008年9月，我收到約翰·佩珀從非洲發來的一封電子郵件：
我住在南非，1968年就確診患有帕金森綜合征。我做了大量鍛煉，並學會了用意識大腦控制通常由潛意識大腦控制的運動。我寫了一本書，介紹我的經驗，但醫學專業人士不看我的個案就對它嗤之以鼻，因為我不像是帕金森綜合征患者。我早就不再服用相關藥物了，儘管大部分的症狀我也都有。我每個星期走24公里，分3次完成，每次8公里。大腦產生的膠質細胞源性神經營養因子似乎已經修復了受損細胞。然而，它們並未治好帕金森綜合征的成因，如果我停止鍛煉，就會落後……我相信，如果能鼓勵剛確診的患者嚴格定期運動，我可以幫到很多人。對這個問題，你有什麼看法，請務必來信告知。
我的看法是，用走路這麼低技術含量的方法來對抗帕金森綜合征，看起來有些牽強，但說不定的確能夠觸發他大腦裡的神經可塑性改變。他提到的膠質細胞源性神經營養因子（glial-derived neurotrophic factor，GDNF），是一種大腦生長因子。它的功能就像大腦裡的促生長肥料。GDNF由膠質細胞構成，這是大腦裡主要的一類細胞。15%的大腦細胞是神經元；85%是膠質細胞。長期以來，科學家們很少討論膠質細胞，因為他們相信，膠質細胞只是大腦裡的「包裝材料」，單純地包圍、支撐著更加活躍的神經元。現在我們知道，膠質細胞不斷彼此通信，和神經元互動，修改其電信號。它們還是神經元的「神經保護」，幫助神經元對大腦進行接線和重新接線。1993年，弗蘭克·柯林斯（Frank Collins）和同事們發現了GDNF，它促進多巴胺分泌神經元（這類神經元在帕金森綜合征患者身上會逐漸消失）的生長和存活，有助於大腦的可塑性變化。柯林斯立即懷疑，它恐怕有助於治療帕金森綜合征。GDNF還有助於神經系統的損傷恢復。
佩珀知道邁克爾·齊格蒙德（Michael Zigmond）和其他人在實驗室用動物做的實驗，後者發現鍛煉可增加GDNF。我給他寫了回信：
我不是帕金森綜合征的專家，但我接觸過一些在此前認為不可能實現的神經系統疾病上取得了顯著進展的人。你的故事讓我很感興趣，我從其他來源知道，鍛煉對帕金森綜合征患者的確有益，我也和這方面及神經干細胞領域的專家討論過，他們認為，像你所做的大量步行或許十分必要。
在通信過程中，我發現，他並不是說自己的病情完全治癒；而是說，只要他保持步行，就能逆轉帕金森綜合征在運動方面的主要症狀。這些變化對他有很大的幫助，他不再受帕金森綜合征的重大障礙影響，過著完整的生活。「要是我掌握的信息只幫助了我自己一個人，」他寫道，「而不能為其他帕金森綜合征患者出些力，我一定會羞愧而死。」
他的說辭似乎叫人感到很詫異；只有極少數人敢說自己不靠藥物，就逆轉了帕金森綜合征的主要症狀。有些人的病情比較輕微，但不吃藥的話，大多數人都會在8~10年內喪失行走能力。通常，帕金森綜合征的運動問題會在身體一側的上肢或下肢出現，在大多數病例中，隨著時間的推移，病情會擴散到身體兩側。服藥的人則發現，大約5年之後，藥效會逐漸消退。
身體殘疾還不是唯一的隱患。帕金森綜合征還會帶來認知障礙。和所有限制行動的神經系統疾病一樣，疾病的影響（即並非疾病本身）會削弱大腦。神經可塑的大腦是在可自由行動的生物身上進化出來的，這些生物散佈在世界各地，總是在探索未知的版圖。換句話說，大腦在進化中學習。而人無法動彈之後，看到的少、聽到的少，處理的信息更少，大腦就開始因為缺乏刺激而萎縮（除非他們是天生的思想家，即便如此，神經可塑的系統也需要肢體運動來生成新的細胞和神經生長因子）。不管萎縮的原因是帕金森綜合征還是缺乏刺激，帕金森綜合征的患者總會以比普通人群更高的速度出現認知缺陷。病情嚴重的時候，認知問題有可能進一步演化成癡呆：帕金森綜合征患者患上癡呆症的風險比普通情況高6倍。
最後，患者還有很大可能早亡。瑪格麗特·霍恩（Margaret Hoehn）和馬爾文·亞爾（Melvin Yahr）在其科學研究的末尾得出結論：「帕金森綜合征的病情嚴重地限制了壽命。」肺炎是最常見的死亡原因，其次是跌倒和因吞嚥困難而窒息。
今天的藥物可以大大改善患者的行動能力，尤其是在患病早期，但它們無法延緩病情的進展，疾病會越來越厲害地影響身體，慢慢地壓倒藥物的治療效果。主流看法是，這種病的成因是大腦黑質（substantia nigra）日漸無法分泌正常運動所必需的大腦化學物質多巴胺。黑質之所以叫作「黑」，是因為它具有豐富的深色素。隨著它的神經元喪失，色素也隨之損失，這種損失在屍檢時肉眼即可看出。
1957年，瑞典諾貝爾獎得主，傑出的科學家兼醫生，阿爾維德·卡爾森（Arvid Carlsson）發現多巴胺是一種用來在神經元之間傳遞信號的大腦化學物質。然後，他發現，我們大腦的多巴胺，約80%都集中在大腦包含黑質的部分，即基底神經節當中。卡爾松發現多巴胺之後許多年，我們現在才知道，它能做很多事情，包括幫忙鞏固神經可塑性變化。研究員奧萊·洪內齊維什（Oleh Hornykiewicz）指出，多巴胺低會引起帕金森的症狀，用左旋多巴（一種人體可以輕鬆轉化為多巴胺的化學物質）來提升多巴胺，可減輕症狀。左旋多巴是身體正常分泌的一種物質，在大腦中，神經元會把它轉化成多巴胺，以替代缺失部分。說到底，對人類的研究表明，多巴胺水平可以降低70%而不在人身上產生明顯影響，但如果降低80%，帕金森綜合征的症狀就會顯現了。
左旋多巴仍然是治療帕金森綜合征的常見藥物，在一段時間內能帶來明顯的改善。它對克服僵硬和動作緩慢最為有效，但對震顫和平穩問題的效果則較差。
這些發現讓許多醫師和科學家認定，帕金森綜合征是喪失多巴胺造成的。儘管多巴胺喪失可能是直接原因，但更準確地說，喪失多巴胺描述了這種疾病的一個重要方面。可究竟是什麼原因最初導致黑質喪失多巴胺的呢？我們又該如何解釋其他腦區也停止運轉的事實呢？是因為它們沒有從黑質接收正確的信號，還是另有更深層的過程影響了大腦，導致了所有這些症狀？我們還不知道。
這就是為什麼我們把帕金森綜合征叫作特發性（idiopathic）疾病的原因，意思是我們不知道它的最終成因。我們知道它的症狀是什麼，也知道哪些主要腦區受到了損害，也就是知道了病理。但我們對發病機制，即致病的基本過程，還認識有限。[1]如我們所見，病因之一似乎是某種毒素，如殺蟲劑，但此事尚未確定。目前的藥物可在一定程度上緩解症狀，但並未從根本上糾正潛在的病理，影響發病機理。
還有一個問題：主流的多巴胺藥物均有副作用。左旋多巴有很多種。雖然不是所有病人都服用它們，但它們的確屬於最具挑戰性的藥物。服用這類藥物的患者當中，30%~50%的人會因為用藥（接受治療2~5年）而出現另一種運動障礙（dyskinesia），以難看的樣子扭動。醫生調整劑量，希望能找到既能避開運動障礙，又不會讓帕金森綜合征的症狀復發的空窗期。動物實驗表明，這類藥物引起的運動障礙是大腦突觸出現不如人意的神經可塑性變化造成的結果。
此外，服用左旋多巴的患者還可能出現精神問題，包括因為多巴胺含量太高而產生的精神幻覺。（阿爾維德·卡爾松指出，過量的多巴胺會帶來類似精神分裂症的症狀，它有助於我們更好地理解精神類疾病，開發相關藥物。）
患者也可能躲過不少甚至大多數的症狀，尤其是他們老了以後才患上帕金森綜合征，病情還沒惡化就因為其他疾病過世了。但就算左旋多巴極大地改善了患者的生活質量，過上4~6年，良好的效果往往會越來越快地耗盡，患者需要服用更多的藥，進而增加運動障礙的風險。左旋多巴只治療了症狀，而在幕後，帕金森綜合征的病情卻在惡化。研究疾病歷史的沃納·鮑威（Werner Poewe）寫道：「儘管帕金森綜合征……是唯一一種有藥物能有效控制症狀的慢性神經退行性疾病，但還沒有找到治療方案能明顯放緩病情進展的。」
大多數神經病學家都瞭解這一情況。製藥公司也知道，每次開發出新藥，它們都會說，新藥比老藥有著更多的好處、更小的副作用。正因為存在此種缺陷，科學家們才努力尋找非藥物方法來治療帕金森綜合征。
深度大腦刺激是非藥物的治療方法之一，可用於對藥物治療無回應的患者。它是要在大腦支配運動的腦區植入電極，改善症狀。據信，電刺激可「卡住」異常啟動放電的回路，但也有研究表明，電刺激通過神經可塑性機制改變了突觸和軸突分支。但腦外科手術都有風險。
考慮到缺乏理想的臨床方案，約翰·佩珀說自己逆轉了最糟糕的症狀，還停掉藥物維持了健康，如果這是真的，對數百萬人來說可謂天大的好消息。