10.2 精神分裂症的病原學

精神分裂症是一種複雜的精神障礙，症狀非常明顯且不易被大眾理解。以前出現了許多有關其病因的理論，有些已被人們拋棄了。總之，在長達一個世紀的研究裡，在排除其病因方面的成就要大於確定其病因的成就。比如，今天已經弄清楚，這種疾病並非由於「不好」的父母養育造成的，對受此困惑的家庭來說，這無疑是一種解脫。很顯然，精神分裂症的發生與許多因素有關。本節我們將探討可能影響精神分裂症發病的生物學、心理學及社會與環境因素。

10.2.1　生物學因素

基於過去50年的研究，大家在逐步形成一種共識，即認為精神分裂症是一種神經發展性障礙。研究表明，這種疾病的形成有遺傳學層面的原因，而且既存在大腦結構的異常，也存在大腦功能的異常。這不是說我們現在已徹底弄懂了這種複雜疾病，事實上，許多地方還有待研究。現在我們知道，並非靠某些過於簡單的解釋和單純的生物學因素就能說明問題。下面將介紹我們目前所瞭解的情況。

1.神經遞質

精神分裂症的三類症狀可能表明有好幾個神經遞質系統存在異常。至今，人們關注最多的是與陽性症狀相關的神經遞質。50多年來，精神分裂症都被認為與過量的神經遞質多巴胺（dopamine）有關。多巴胺假說（dopamine hypothesis）的提出源於臨床觀察。苯丙胺和左旋多巴（levadopa，也就是L-dopa，是一種用於治療帕金森氏症的藥物）這類化合物會增加神經突觸上的多巴胺總量，而多巴胺會反過來導致精神病症狀的出現及進一步惡化。相反，能減少多巴胺的藥物似乎與精神病症狀的減輕有關。

前面我們之所以用「有關」一詞是因為多巴胺與精神分裂症的因果關係目前還不是很明確，我們還須考慮三種可能性。第一，過量的多巴胺會導致精神分裂症的發生。第二，像精神分裂症這類嚴重的精神障礙會引起慢性應激，可能導致大腦許多不同部位的異常，包括分泌過量的多巴胺。第三，過量的多巴胺和精神分裂症都有可能是由於第三方未知變量造成的。儘管其中的因果關係還不明確，但有一點是確定的，即精神分裂症患者的神經突觸中存在異常水平的多巴胺。然而，二者的關係還遠不止這麼簡單，研究顯示大腦邊緣區「過量的」多巴胺會導致陽性症狀的產生（比如，過度活躍的行為和知覺），而大腦皮層「過少的」多巴胺則會導致陰性症狀的產生（比如，認知功能和動機水平受損；Davis et al.，1991；Moore et al.，1999）。因此，大腦中多巴胺的異常不僅僅是過量或過少那麼簡單，同一個體內部可能同時存在過量和過少的情況。這個發現也許能解釋，為什麼阻斷多巴胺水平的藥物可以減輕陽性症狀卻不能改變陰性症狀（見「精神分裂及其他精神病性障礙的治療」部分）。

如你所知，精神分裂症患者的第二類症狀是陰性症狀，是指非精神分裂症者具備而精神分裂症患者卻缺失的行為。精神分裂症患者的陰性症狀（比如，言語緩慢、情感淡漠）在很多方面都與抑鬱症中的精神運動遲滯相似。在第6章我們談到過，這些抑鬱症狀可能與特定神經突觸中5-羥色胺（另一種神經遞質）的分泌受限有關。研究顯示在相同的大腦區域，精神分裂症患者也會出現5-羥色胺的缺失（Horacek et al.，2006）。另外，還有第三類神經遞質——γ-氨基丁酸（GABA）和谷氨酸（glutamate）。人與動物的研究證據均表明，這兩種物質在學習和記憶新東西方面都發揮著重要作用。因此，這兩類神經遞質的缺失可能與精神分裂症患者的認知功能損害（第三類症狀）有關。

2.遺傳學及家庭研究

精神分裂症患者的大腦邊緣系統存在過量的多巴胺，這一點也許能解釋該病的某些症狀，卻不能解釋這些神經遞質是怎樣出現異常及為什麼會出現異常的情況。在這方面，遺傳學或許能提供一種解釋（Sullivan，2005）。與其他精神障礙一樣，精神分裂症似乎也有「家族性」特點。但是，父母患病並不意味著孩子必然患病。從遺傳學上說，父母一方患病的話，孩子患病的風險是15%；父母雙方患病的話，孩子患病的風險則高達50%（McGuffin et al.，1995）。同卵雙生的同病率（即雙生子同時出現精神失常的情況）更高，達60%～84%（Cardno et al.，1999）。現代基因研究方法在繪製可能與精神分裂症相關的特定基因圖譜方面取得了很大進步。有9條染色體和7個候選基因已被確定可能對精神分裂症的發作有潛在影響（Harrison＆Owen，2003）。它們至少通過兩條途徑產生影響：直接將這種病從一個家庭成員傳到另一個成員，或通過影響像多巴胺這類神經遞質的功能而進行間接傳遞（Norton et al.，2006）。

Genain家的四姐妹是同卵四胞胎，她們一起長大，且都從小患有精神分裂症。但她們的起病年齡和症狀卻各不相同。

就精神分裂症的直接傳遞來說，EOS家庭成員身上的一個被稱為GAD1的基因與本病有遺傳學上的正相關（Addington et al.，2005）。然而，連鎖研究（並非每一個有這種基因異常的人都發病）並不精確。而且，在對另一個研究樣本測定時，這些研究結果並不是總能重現。精神分裂症的遺傳學研究已經成了重要的研究課題。雖然超過3000個潛在的基因和基因異常已被確認（Lewis et al.，2003），但這些研究極少會連續指向同一個基因（Norton et al，2006；Sullivan，2005）。直到研究結果能重複出現之前，目前還很難確定具體是哪些基因在起作用。大多數科學家都認為，如果精神分裂症有遺傳學基礎的話，那可能涉及很多基因的作用（多基因遺傳）。至於精神分裂症的間接傳遞，科學家認為，引起多巴胺水平總體改變的基因還不足以導致該病的產生。但這些基因提供了一種生物學上的弱點，當與其他生物學異常和環境應激（比如下面談到的）結合起來時，也許能解釋精神分裂症的形成。

證據檢驗　精神分裂症產生的遺傳學和環境因素

由於同卵雙生子並非有100%的同病率，所以對精神分裂症進行嚴格的遺傳病原學研究是不太可能的。實際上，這些有精神病性症狀的患者中，80%其父母並未患病，60%沒有家族史（Gottesman，2001）。因此，肯定有其他因素影響該病的形成。現在越來越受關注的一個因素就是家庭環境。

·證據　在芬蘭全國範圍內，收集了出生即被收養的孩子的數據，這些孩子的母親有一些患精神分裂症，另一些則沒有（Tienari et al.，2004）。收養家庭的環境被分為障礙型（存在更多批評、衝突、情緒束縛和越軌問題）和健康型（存在更少批評、衝突、情緒束縛和越軌問題）兩類。這些孩子在23歲和44歲時分別接受了兩次訪談。在障礙型家庭中長大的，生母患精神分裂症的孩子中，成年後36.8%的人有「精神分裂症譜系障礙」（schizophrenic spectrum disorder），而在健康型家庭中長大的且生母患精神分裂症的孩子成年後則只有5.8%發病。相反，對於生母不是精神分裂症的孩子來說，收養的家庭環境並不會對其是否患病產生很大的影響，在障礙型家庭中，精神分裂症譜系障礙的發病率是5.3%，而健康型家庭中是4.8%。

·檢驗證據　這些結果表明，存在更多衝突和批評以及低情緒表達的家庭環境可能是精神分裂症產生的一個重要因素，但也僅僅在父母患精神分裂症時是這樣。大體上，如果父母一方有精神分裂症，約15%的孩子會患精神分裂症。如果這樣的孩子在障礙型的家庭中長大，即使不由患病一方撫養，發病率也會翻番。

這些數據所顯示的遺傳學作用是什麼

1.即使有精神分裂症發病的「遺傳傾向」（母親患病），成長的環境也不「健康」，仍有63.2%的人不會出現精神分裂症譜系障礙。

2.儘管有36.8%的人出現精神分裂症譜系障礙，其中只有5.1%是精神分裂症，他們許多患的是精神病性障礙或精神病性抑鬱。這似乎表明後代遺傳的只是患精神病的一般風險因素，而不必然是精神分裂症。

這些數據所顯示的環境作用是什麼

1.衝突或無秩序的環境似乎增加了患精神病性障礙的風險，但也僅適於那些親屬有精神分裂症的人。

2.即使沒有遺傳風險，且在健康型家庭中長大，仍有4.8%的人患精神分裂症譜系障礙。

·結論　因為生物學及環境因素似乎都在起作用，所以我們不能簡單下結論。如果你是心理學家，你會如何向打算生育的女性精神分裂症患者解釋該研究結果？

3.神經解剖學

精神分裂症患者出現的明顯知覺、思維和行為異常自然讓人想到大腦結構或功能上的異常。關於精神分裂症患者在神經解剖學異常上的一致發現就是腦室擴大（Wright et al.，2000）。腦室是一個腔體，裡面是腦脊液，可在頭部受擊打時像軟墊一樣起緩衝作用，使大腦免受傷害（見圖10-1）。除了腦室擴大，患者皮質（灰質）區也比沒有患此病的人更少（Andreasen et al.，1994）。磁共振成像的數據清楚顯示，這些結構性的大腦異常在剛發病時就存在（Vita et al.，2006）。成年精神分裂症患者未發病的父母（Ohara et al.，2006）、孩子（Diwadkar et al.，2006）及其他未發病的親屬也同樣存在這種異常（McDonald et al.，2002）。這種結構異常的一致存在以及在無症狀人群（但有親屬患精神分裂症）身上的存在表明，這些異常情況並不是發病的原因，而是在陽性症狀出現前就已存在。

圖　10-1　腦室 腦室裡有腦脊液，大腦受傷時能起緩衝作用。與沒有精神障礙的人相比，精神分裂症患者的腦室更大。儘管這種不同的確切意義還不清楚，但也構成了該病的形成有神經發育基礎的一個證據。

腦部結構異常不僅包括宏觀水平上的腦室擴大及皮層縮小，大腦的基礎細胞水平也存在明顯差異。精神分裂症患者特有的腦部異常（與無精神病性障礙或其他精神障礙的人相比）包括在個體腦細胞水平上的輕微結構混亂（來自屍體解剖的證據）及多個腦區域間神經元連接的改變（Opler＆Susser，2005）。這類細胞混亂不會是腦部退化或衰老的結果，只可能出現在腦發育早期（出生前）。腦部發育研究表明，皮質發育的時間是妊娠中期[1]。很顯然，這種異常在可見的精神分裂症狀出現前早就出現了。

4.病毒理論及其他產前壓力源

包括上述提到的神經解剖學證據在內，目前有充分的證據表明，精神分裂症患者存在大腦結構和功能的異常。遺傳可能會導致這種異常的出現，但不能單獨解釋精神分裂症的發作。另一可能影響胎兒腦部發育的因素是產前環境。產前因素被認為與後期精神分裂症發作有潛在聯繫，包括以下因素：懷孕期間母體生殖器感染或生殖感染（Babulas et al.，2004）；妊娠早期和中期的流感病毒感染（Brown et al.，2004）；妊娠早期的營養不良（Susser et al.，1996）；妊娠中期的鉛暴露（Opler＆Susser，2005）；孕期出血（Cannon et al.，2002）和嚴重的產前母體應激（King et al.，2005）。

在所有這些產前危險因素中，研究得最全面的是孕期母體感染流感病毒的情況。最初的報告發現，那些妊娠中期感染過流感病毒的母親所生孩子成年後罹患精神分裂症的風險更大（Mednick et al.，1988）。自這項研究發表以來，流感病毒與精神分裂症的關係就成了備受爭論的話題。約50%的後期研究文獻確認了這份報告的結果，另外50%則並未表明感染流感病毒會增加患精神分裂症的風險。出現這種矛盾結果的原因是，在許多情況下，確定是否感染過流感病毒依靠的都是產婦的回憶而非客觀醫學證據。在極少的有客觀證據的研究中，有一項研究其證據來自孕婦血液中檢測到的流感病毒。該研究表明，如果感染發生在妊娠早期而不是妊娠中期，孩子長大後患精神分裂症的風險要增加7倍（Brown et al.，2004）。

感染流感病毒怎麼會與精神分裂症的形成有關呢？流感病毒本身不能穿過胎盤，不會導致任何不正常的腦部發育。但是，和所有人一樣，孕婦感染流感病毒時，身體的免疫系統會產生抗體（即，IgG抗體）來對抗感染。這些抗體會穿過胎盤屏障與胎兒的大腦抗原（刺激產生抗體的一種物質）產生免疫反應，從而擾亂胎兒大腦的正常發育。接著，大腦組織結構發育的異常便會觸發功能的異常，進而導致精神分裂症的發作（Wright et al.，1999）。想想汽車發動機，如果組裝得（結構）不對，怎麼能正常運轉（功能）呢？

雖然沒有直接針對人體的研究來支持這種假設，但如果讓懷孕的老鼠感染流感病毒，其後代的大腦皮質及海馬區細胞數量都會減少。這是一個重大的發現，因為這些部位與精神分裂症患者出現異常的神經解剖部位相同（Fatemi et al.，1999）。鑒於精神分裂症的複雜性，我們遠不能就此簡單認為，精神分裂症的產生是單純由流感病毒感染引起的，其病原學要複雜得多。而且，還有非常重要的一點就是，每年有許多孕婦感染流感病毒，但只有1%的成人患精神分裂症。由此可見，必然還有其他因素在起作用。

許多產科併發症也與精神分裂症的發生有著微弱的正相關，但這並不是主要因素（Cannon et al.，2002）。總體上說，產科併發症的定義很廣泛，就大眾群體來說，25%～30%的孕婦都有某種併發症。因此，我們同樣不能認為，所有有過併發症的產婦所生孩子都會得精神分裂症（Rapoport et al.，2005）。更有可能的是，這些併發症提示還有另一些起著更直接作用的因素存在，或給機體造成某種弱點從而使各種心理疾病的產生的可能性增大。在精神分裂症中，這些因素有可能與患病的遺傳素質結合構成最初的誘因，導致前面討論過的腦部結構發育異常。

5.精神分裂症的神經發展模式

從生物學的角度看，精神分裂症最恰當的定義就是神經發展性障礙。遺傳的、產前的或圍產期危險因素會為疾病的發展提供一個平台，隨著時間推移，可能出現生物的、認知的以及社會功能的改變，最終導致精神分裂症出現（見圖10-2）。重複的功能磁共振腦成像縱向研究表明，青春期精神分裂症患者在突觸修剪（synaptic pruning，腦內較弱的突觸聯繫消失，而較強的突觸聯繫則進一步增強）這個正常生物發展過程中會喪失非常重要的灰質，其突觸修剪比無精神分裂症者速度更快（Rapoport et al.，2005）。精神分裂症患者的突觸修剪開始於兒童時期，在青春期則加速進行，而這個加速期正好與行為、動機、認知異常出現的時間一致（Jones et al.，1994；Walker et al.，1994）。與此同時，夥伴關係受損、進一步的社會孤立及社會焦慮、青春前期男孩的搗亂行為和女孩的社會退縮行為也會出現。所有這些行為都與成年後出現精神分裂症有關，但不特定針對精神分裂症（Done et al.，1994）。然而，精神分裂症的發生不單純是一個生物學過程，因為患者的一些大腦異常情況也出現在他們從未發病的親人身上。這意味著另外的如心理學和環境因素，也同樣產生作用。在這個一般神經發展模式中，列出了可能引起精神分裂症產生的生物學及環境因素。

[1]醫學上將妊娠全過程分為三個階段，妊娠早期為前3個月，妊娠中期為之後的3個月，妊娠晚期為6個月之後。——譯者注