4.3 焦慮障礙的病原學

焦慮障礙是如何發展的？在第1章中我們已經瞭解到，通過一系列將小白鼠和大的聲響結對的條件反射之後，小艾伯特習得了恐懼。這種心理模型有助於理解創傷後應激障礙，往往在創傷性條件反射的經歷後出現。然而，並不是每一個焦慮障礙都可以追溯到創傷性事件，也不是每個經歷了創傷性事件的人都能發展為焦慮障礙。就像人們可能擔心各種不同的對象或情境，焦慮障礙也可能以不同的方式發展。在某些情況下，原因不明。即便知道了生理和心理的原因，相同的障礙在不同的人身上也可以以不同的方式發展。本節最後會證明，生物-心理-社會模式可能是解釋焦慮障礙病因的最全面的模型。

4.3.1　生物學觀點

正像我們在第1章中瞭解到的，解釋異常行為的生物學觀點，包括對遺傳、家族史、神經解剖學和神經生物學的調查。即使生物學因素不能完全解釋焦慮障礙的發展過程，但它可能存在某種脆弱性，為造成障礙的其他生物學或心理學影響「提供平台」。研究人員已經發現了一些生物學因素在解釋焦慮障礙病因時的作用。

1.家族史及遺傳學研究

焦慮障礙可以遺傳嗎？這些障礙確實似乎有家族性。和親屬（父母、兄弟姐妹、表親和堂親）中都沒有焦慮障礙的人相比，有患焦慮障礙親屬的人也更可能患焦慮障礙（e.g.，Hanna，2000；Pauls et al.，1995）。同樣的關係也發生在父母和孩子之間。當父母患有焦慮障礙時，孩子更可能也患有某一種（Beidel＆Turner，1997；Lieb et al.，2000）。然而，並不是家庭中的每一個孩子都會發展為焦慮障礙，這說明遺傳可能發揮了作用但不是答案的全部。

雙生子研究也說明遺傳在焦慮障礙的發展中所起的作用。同卵雙生子的同病率是異卵雙生子的兩倍（34%對17%；Andrews et al.，1990；Torgersen，1983），但是，沒有特定的基因或基因組合被確定。另一種研究遺傳的方式是通過遺傳力（heritability）的概念，指遺傳因素可以解釋變異的比例。遺傳力的估計已經用來解釋廣泛性焦慮障礙（32%；Hettema，2001）、驚恐障礙（43%；Hettema，2001）、社交恐懼症（20%～28%；Kendler et al.，2001；Nelson et al.，2000）、特定恐懼症（25%～35%；Kendler et al.，2001）和強迫症（27%～47%；van Grootheest，2005）。一項對5000對雙生子的研究（Hettema et al.，2005）表明，一個常見遺傳因子影響廣泛性焦慮症、驚恐障礙和場所恐懼症。另一個遺傳因子影響動物恐懼症和情境恐懼症。社交恐懼症似乎是受這兩種遺傳因子的共同影響。然而，所有遺傳學的研究數據表明，基因並不能解釋一切。考慮到沒有哪項遺傳力的估計是100%，環境因素對於焦慮障礙的發展也很重要。

尋找特定的產生焦慮障礙的缺陷基因，需要將研究方法從雙生子的研究轉移到分子遺傳學的研究上。在小鼠身上，已經發現了15對不同的染色體影響恐懼和焦慮（e.g.，Einat et al.，2005；Flint，2002）。在對人類的研究中，已發現了特定染色體片段，但是具體的基因尚未被發現（Kim et al.，2005；Martinez-Barrondo et al.，2005；Olessson et al.，2005；Politi et al.，2006）。目前正在進行的關於整個人類的基因組研究可能能發現打開強迫症（Samuels，2006）以及其他焦慮障礙秘密的遺傳鑰匙，但最終發現的很可能是基因的組合加上環境因素的影響。

根據目前掌握的數據，遺傳的可能是一般脆弱性因素（general vulnerability factor），被稱為特質焦慮（trait anxiety）或焦慮傾向（Hettema et al.，2001）。因為這種人格特質存在於一個維度上，人們會有不同程度的焦慮傾向。處在維度高端的人可能對應激事件反應強烈，在適當環境下，會更可能發展為焦慮障礙。

卡洛琳和她的5個朋友在放春假之後要飛回家去。在飛行的過程中遇到雷雨天氣。風切變使飛機急速下降，有10來秒鐘的時間，飛機幾乎傾斜90°，直到駕駛員再度控制。飛機最終安全著陸。幾個月以後，她的朋友們想乘飛機去加勒比，但是卡洛琳拒絕了。她很害怕乘坐飛機。儘管她們試圖說服她，卡洛琳還是拒絕了。由於那次經歷，卡洛琳發展出對飛行的特定恐懼。

卡洛琳的案例說明了焦慮傾向怎樣發展成為恐懼。儘管有6位女性經歷相同的環境事件，只有卡洛琳得了恐懼症。也許卡洛琳有發展為焦慮障礙更強的遺傳脆弱性。

2.神經解剖學

焦慮傾向是一個對於理解焦慮障礙的發展非常有效的理論建構。但建構並不實在，它只是提供一個參考框架，如對「自由意志」的建構。說某人有焦慮傾向並不能解釋異常是什麼以及在哪裡。新近的CT、MRI、fMRI和PET成像數據表明，中腦的一些區域與焦慮情緒有關。某人緊張時，其大腦的特定區域會變得更加活躍，包括杏仁核、海馬（Uhde＆Singareddy，2002）以及邊緣系統和旁邊緣系統（Stein＆Hugo，2004）。因為這些神經解剖學結構對加工情緒很重要，它們也可能和恐懼、焦慮的發展有關。對於強迫症，眶前額葉皮質和尾狀核很重要（Baxter，1992）。以強迫症為例，我們將說明這些大腦區域對於焦慮障礙的發病起到什麼樣的作用。

一些強迫症症狀包括脫口而出的言語、不能控制的想法和行為。神經解剖學研究表明，有兩個區域——前額葉皮質和尾狀核，組成一個大腦環路，把感覺轉換成想法和行動（Stein，2002；Trivedi，1996）。事實上，暴力或性想法或衝動（強迫症患者經常報告）似乎源於眶前額葉皮質。從那裡開始，神經信號傳到尾狀核，通常信號會在這裡被濾出。如果信號沒有被過濾掉，這些想法和衝動的信號會到達丘腦，在這裡個體會體驗到被驅使去注意這些想法並可能付諸行動。

在做緊張的心理任務時，強迫症患者（見B圖）比沒有焦慮障礙的人（見A圖）有更多區域的腦活動（紅色和黃色區域）。功能性磁共振成像研究幫助我們理解精神障礙（本例是強迫症）如何作用於腦功能並受其反作用。

從一個科學家-實踐者的角度看，這是一個非常有趣的理論。但是，在接受它之前，我們需要證明有強迫症的人和沒有強迫症的人的腦活動是不同的。一個辦法是利用心理任務研究（psychological challenge studies）。在這個程序中，當人們面對一些挑戰性的對象或情境時，用PET技術掃瞄活動增強的大腦可疑區域。在一項研究中，當強迫症患者和對照的健康組的人面臨相同的任務（如他們被要求接觸「被感染」的物體）時，只有強迫症患者眶額葉皮質、前扣帶回、紋狀體和丘腦區域的大腦活動增強（Trivedi，1996）。換句話說，當接觸這些物體的時候強迫症患者的反應和正常人的反應不同。然而，因為被試已經患有強迫症，我們不知道是不是由於大腦活動增強造成了他們的障礙。也許大腦活動增強是因為障礙已經存在了。為了充分回答這個問題需要進行縱向研究。在一個這樣的研究中，我們可以將這組人定義為一種有強迫症風險的人（也許只是在接觸受感染的物體時出現這樣的大腦反應，而沒有其他強迫症的症狀）。幾年中我們定期評估這組人，以確定他們後來是否會發展成強迫症。另一項研究試圖確定是否只有有強迫症的人這些區域的腦活動才會增強。有其他焦慮障礙或者有其他類型的精神障礙的人的這些腦區的活動增強也許很常見。如果同樣的腦活動見於不同障礙的人，則我們不能下結論說該腦活動是強迫症的特殊病因。也許這是個對許多不同障礙都有的一般脆弱性因素。

總的來說，患有某種焦慮障礙的人和那些沒有焦慮障礙的人的大腦功能確實顯示有差異。然而大腦結構的對比如杏仁核的大小研究發現，在焦慮障礙和健康對照組之間並沒有差異。因此，解剖學差異不是影響焦慮障礙發展的因素。在一些情況下，焦慮障礙可能造成大腦功能的改變，進而影響大腦的解剖結構。在患有PTSD的退役老兵中和經歷過性虐待的兒童中發現，他們的海馬體積較小（Bremner et al.，1995，1997；Gurvits et al.，1996；Stein et al.，1997）。儘管目前對這些差異的認識還不清楚，這個發現說明長久的環境壓力可能導致神經化學（大腦功能）的改變，進而逐漸導致神經解剖（大腦結構）的改變。

在第2章，我們知道大腦中的神經元通過神經遞質（神經系統中存在的化學物質）攜帶信息從一個神經元到下一個神經元。不同的神經傳遞物主要負責不同的大腦功能，例如運動、學習、記憶、情感。研究最多的神經遞質是5-羥色胺：它調節情緒、思維、行為，被認為在焦慮障礙中扮有重要作用。大腦皮質低的5-羥色胺水平會阻止神經信號從一個神經元到另一個神經元的傳遞，抑制大腦有效調節情緒、思維和行為的能力。

有哪些數據支持5-羥色胺在焦慮障礙的發展中很重要的假設？首先，和沒有精神障礙的人相比，患有廣泛性焦慮障礙、驚恐障礙、創傷後應激障礙和強迫症的人的腦脊液中5-羥色胺和它的副產品的水平降低。儘管脊髓和大腦中的神經遞質水平並不絕對相關，但腦脊液中的低水平暗示這種問題在大腦突觸中也存在（Stein＆Hugo，2004）。其次，通過生物化學任務（biochemical challenge）研究，研究者給被試一種改變他們5-羥色胺水平的物質，然後分析化學物質的改變怎樣增加或減少焦慮，但是研究結論並不一致（Uhde＆Singareddy，2002）。最後，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）增加神經突觸中5-羥色胺的含量；吃這些藥物的人報告說他們的焦慮感覺降低。回顧一下你也許能得出結論5-羥色胺減少和焦慮增加有關。總之，這些研究說明一些神經突觸中5-羥色胺的減少和焦慮的感覺有關。然而，這個研究中的很多參與者已患有焦慮障礙，這就限制了我們所能得出的結論。為了說明低水平的5-羥色胺是焦慮障礙的原因而不是結果，參與研究的被試應該是沒有焦慮障礙的人，而且研究需要能夠控制他們體內的5-羥色胺水平。當然，這樣的研究會人為製造焦慮障礙，是不道德的。

另一種神經遞質是γ-氨基丁酸（GABA），抑制突觸後神經元的活動，即當信息從一個神經元傳遞到另一個神經元時「接收神經元」的反應。降低突觸後神經元的活動可減少焦慮。因此，允許GABA更有效抑制突觸後神經元活動的藥物對治療焦慮障礙很有用（見本章後面的治療部分）。

一種被稱作促腎上腺皮質釋放素（CRF）的物質對於焦慮障礙的發展也很重要。CRF神經元存在於調節緊張和情緒加工的大腦區域（Heim＆Nemeroff，1999）。當大腦的這些區域釋放CRF時，它刺激化學物質促腎上腺皮質激素（ACTH）和β-內啡肽的產生。我們知道當這些化學物質注射到老鼠的腦中時，這些動物會出現焦慮和抑鬱的反應。相似的，當動物被置於應激環境下，例如分離、喪失、虐待、忽視和社會剝奪的環境時，它們的下丘腦和杏仁核出現持續的CRF活動增強（Heim＆Nemeroff，1999；Sanchez et al.，2001）。這些數據說明早期的生活經歷，例如喪失、分離或者是虐待可能會改變大腦的活動，產生一些與基因造成的脆弱性類似的生物學脆弱性。反過來，當這些化學物質持續存在，過度的反應持續進行，個體在隨後的其他生物或環境因素共同作用下，會更可能發展出情感障礙，如焦慮或者抑鬱（見圖4-5）。

圖　4-5　應激可能影響腦功能 早期有害經歷能改變腦功能，從而能增加發展出焦慮障礙的可能性。 資料來源：Adapted from Biological Psychiatry，46，Heim,C.，＆Nemeroff,C.「The impact of early adverseexperiences on brain systems involved in the pathophysiology of anxiety and affective disorders.」pp.1509-1522，Copyrightc1999 Society of Biological Psychiatry with permission from Elsevier Science Inc.

神經科學提供了令人興奮的理解焦慮障礙的新方法。然而，還存在很多挑戰。不同的技術（CT、fMRI、SPECT和PET）對同一腦區的成像不同（Insel＆Winslow，1992；Trivedi，1996）。另外，很多研究把患有焦慮障礙的人和沒有焦慮障礙的人進行比較。我們只可以據此得出健康對照組與焦慮障礙患者不同的結論，卻不能得出只在焦慮障礙者身上出現的特定大腦異常的結論。為了得出這個結論，我們必須檢查患有其他障礙（如抑鬱症或進食障礙）的人的大腦活動，判斷有其他障礙的人是否也有同樣的異常。

3.氣質和行為的遺傳

氣質是在非常早的年齡甚至是在出生的時候就表現出來的個人行為的差異。行為抑制（behavioral inhibition），首次由卡甘（Jerome Kagan）提出的概念（1982），是一種存在於近20%的兒童身上的氣質特點。伴有行為抑制的兒童對於新的人、對像或情境表現退縮（或怯於接近）。他們不主動和陌生人打招呼，他們會哭或者抱著他們的媽媽而不是去和其他兒童玩。有行為抑制的兒童更有可能出現焦慮反應並發展成兒童期焦慮障礙，尤其是社交恐懼症（Gladstone et al.，2005；Hayward et al.，1998）。行為抑制，可在4個月大的時候辨別出，可能是之後發展為社交恐懼症的獨特風險因素（Hirshfeld et al.，1992）。然而，這種關係並不絕對，並不是每一個有行為抑制的嬰兒都發展為社交恐懼症。而且，並不是每一個有社交恐懼症的人在嬰兒時期都出現行為抑制。那麼，儘管行為抑制增加了發展為社交恐懼症的可能性，但它並不能解釋每一例社交恐懼症。