科學為佩珀的步行療法提供了什麼證明嗎？
行走，是那麼自然，那麼「平凡」，聽起來不像什麼高科技的神經可塑性技術，但卻是一種最強大的神經可塑性干預措施。不管多大年紀，我們快走的時候，會在大腦的海馬體（把短期記憶變為長期記憶的關鍵部位）產生新的細胞。100年來，神經解剖學家一直在尋找成年人大腦形成新細胞取代死掉的舊細胞的跡象，因為肝臟、皮膚、血液和其他器官都是這樣做的。可沒人能找到。直到1998年，美國人弗雷德裡克·「鐵銹」·蓋吉（Frederick「Rusty」Gage）和瑞典人皮特·艾力克森（Peter Eriksson）兩名研究人員才在人類的海馬體裡發現了新細胞。（《重塑大腦，重塑人生》第10章詳細描述了這一發現。）
隨其後又湧現了大量的發現，人們意識到，把動物放在豐富化的環境下，能帶來神經可塑性上的變化。加拿大心理學家唐納德·海布（Donald Hebb）最先使用了豐富化環境，他不把老鼠飼養在實驗室的籠子裡，而是帶回家當成寵物，讓它們在起居室裡自由溜躂。他指出，這樣的老鼠比關在籠子裡的老鼠能更好地完成問題解決測試。心理學家馬克·羅森茨韋格（Mark Rosenzweig）指出，跟飼養在籠子裡的大小老鼠相比，在豐富化環境下飼養的動物，大腦有更多的神經可塑性變化，並能產生更多的神經遞質。後者的大腦更重，體積更大。
弗雷德裡克·蓋奇對小鼠進行的實驗室研究，還發現了另外兩個重要結果。第一，對大鼠而言，暴露在種種玩具（球類或管道）構成的豐富化環境當中，只要45天，認知刺激就能保留海馬體裡的神經元（使之免於死亡）。第二，蓋奇的同事亨利埃塔·范·布拉格（Henriette van Praag）指出，把小鼠放在豐富化環境當中，能最有效刺激神經元增加（即「誕生」新的神經元）的設備，是轉輪。一如剛才所說，動物在轉輪上並不是真的在「奔跑」（因為轉輪沒有阻力），而更像是快走。在轉輪上快走一個月之後，小鼠海馬體新神經元的數目翻了一倍。蓋奇提出的理論是，由於在自然環境下，動物進入不同的新環境，需要探索和新的學習，故此要進行大量的快走，激發了它所謂的「預發增殖」（anticipatory proliferation），從而引發神經元的生長。
這一發現令得神經學界對「活動」（activity）展開了大量的研究。快走和豐富化能提高大腦的功率，並在大腦的其他部分加以保存嗎？認知活動與身體活動之間有怎樣的關係？快走還觸發了其他神經可塑行過程嗎？患有神經變性病症（比如帕金森綜合征、阿爾茨海默病、亨廷頓病性癡呆，甚至多發性硬化症）的大腦，能靠這種活動來治療嗎？或者說，快走能為之帶去幫助嗎？
年輕的澳大利亞神經學家安東尼·漢南在牛津求學時，對能導致癡呆症（一種嚴重的運動障礙）和抑鬱的亨廷頓病性癡呆提出了一個大膽的設想。當時，人們一直認為亨廷頓病性癡呆是「遺傳決定論的縮影」，即單純由遺傳強烈決定和推動，環境不可能影響其結果。一小段「結巴」基因（即遺傳密碼的一部分出現了錯誤的重複）令大腦產生了太多的化學物質谷氨酰胺，最終毒害了患者的大腦。大多數科學家認為，除非基因工程有所突破，否則不可能征服這一微觀層面的內部過程。
但是，漢南醫生認為，亨廷頓病性癡呆中無情的衰變，或許是部分神經可塑的。他知道蓋奇和其他人在神經可塑領域的突破，進而產生了好奇心：實際的「毒害」能不能引起神經可塑性功能障礙，影響神經元之間形成新連接，即新突觸。
漢南告訴我，「看起來，像亨廷頓病性癡呆和阿爾茨海默病等大腦疾病，由於構建成底層磚塊的分子發生變化，突觸開始功能故障，無法在神經元之間準確傳輸信息。這種變化會損害大腦功能。在一些病例中，突觸完全損失會破壞學習和記憶等大腦功能。我想知道，如果通過提高感官、認知和身體活動水平，刺激更多突觸生長，『更使勁地策動突觸』，會出現什麼樣的情形。」
漢南和畢業生安東尼·范·德倫醫生（Dr.Anton van Dellen）合作，執導了一次突破性的實驗，證明移植了人類亨廷頓病性癡呆基因的小鼠，依靠豐富化環境（有多種可供小鼠探索的物體）所帶來的認知刺激，明顯地延緩了疾病的初始發作。這是學界首次證明，環境刺激能為神經退行性疾病的遺傳模式帶去有益作用。
漢南小組所做的第二項研究表明，多上轉輪提供了同等重要的認知和感官刺激，有助於延緩小鼠亨廷頓病性癡呆發作。顯然，這正是約翰·佩珀著手從事的兩樁任務：他快走，也同時為自己提供持續的認知刺激，即專注地感知和監控每一隻腳怎樣放置，在每一個動作上都調動自己的感覺和認知能力。自從確診以來，他還做填字遊戲和數獨，打橋牌、撲克，下棋，擺多米諾骨牌，錄製自己唱歌的CD，學習法語，做「假設科學」（Posit Science）公司開發的大腦訓練項目，不斷刺激自己的頭腦。
他發明了一套計算機程序，希望用來挑選彩票中獎號碼，他不僅想贏彩票，還想挑戰大腦。他外出旅行，這是一件美妙的事情，不同國家和文化的新奇性強迫他學習，打開多巴胺和去甲腎上腺素〔這是一種大腦化學物質，神經學家艾爾霍農·戈德堡（Elkhonon Goldberg）指出，它在右半腦似乎更為普遍，而右腦「特別擅長處理新穎信息」〕。旅遊也帶來了自發的行走。（他已經完成了75趟國際旅行，到過土耳其、冰島、黎巴嫩、埃及、歐洲各地、美國的28個州，包括阿拉斯加，還有中國、阿根廷、智利和好望角、馬來西亞、澳大利亞和整個非洲。）
漢南（如今是墨爾本弗洛裡神經科學與心理健康學院神經可塑性實驗室負責人）和同事們證明，他們能夠運用神經可塑性干預影響亨廷頓病性癡呆給小鼠大腦帶來的運動障礙、認知障礙、腦容量和分子機制。他的實驗室，他的直接同事和神經科學界的其他成員都收集到了種種證據：在帕金森綜合征、阿爾茨海默病、癲癇、中風和創傷性大腦損傷的動物模型身上，環境的豐富化和身體活動的增多，能夠延緩發病，讓疾病進展變得更緩慢，帶來整體上更好的患病後果。漢南的實驗室已經能夠表明，在小鼠身上，運動對亨廷頓病性癡呆的抑鬱症狀，能帶來跟百憂解一樣好的效果，還證明環境豐富化模型給患有自閉症譜系障礙（名為雷特氏綜合征）和精神分裂症的小鼠模型帶來了有益的作用。漢南年輕的同事，艾瑪·伯羅斯醫生（Dr.Emma Burrows）在研究經轉基因變得具有類似精神分裂症心智流程的小鼠，他發現在豐富化環境（有各種新奇事物和機會可供探索）下飼養的類精神分裂症小鼠面對壓力的認知反應變得正常了，其效果和抗精神病藥物治療的效果同樣明顯。但是，只有自願進行轉輪鍛煉才能延緩神經退行性病變。「如果你強迫它們跑，」她說，「鍛煉就壓力重重，抵消了正面效果。」
神經可塑性實驗室就神經退行性疾病所做的幾乎所有研究都表明，體育鍛煉和精神刺激（通過豐富化的環境進行）是實現良好結果的關鍵。研究人員希望通過這些實驗表明，對這些疾病具有遺傳易感性的小鼠，在生命週期裡憑借恰當的鍛煉和認知刺激，建立起了認知儲備（額外的大腦連接備份），保護它們不致發展出疾病，或是有助於補償動物或人因神經退行性疾病遺傳易感性觸發的大腦損傷。
20世紀50年代，臨床報告和小型研究表明，一些帕金森綜合征患者似乎得到了鍛煉的好處，科學家們開始研究鍛煉對此病的作用。他們使用檢測新藥的同類動物模型，來研究鍛煉的效果。
1982年，人們發現，MPTP和6-OHDA這兩種化學物質可能會導致人類患上帕金森樣疾病。MPTP是一種神經毒素，能破壞黑質中的多巴胺能神經元，與帕金森綜合征導致的損害一樣。科學家們將MPTP注入小鼠，它們變成了永久性的帕金森樣，這樣一來，研究人員有了帕金森綜合征的「小鼠模型」，可以用來嘗試新藥和治療方法，觀察其是否有效、安全。第二種化學物質6-OHDA，注射到大鼠的大腦後，同樣會導致多巴胺損失和帕金森樣的綜合征。自此以後，在患有帕金森綜合征的人類身上，也發現了6-OHDA的存在痕跡。
在得克薩斯大學奧斯汀分校的神經科學研究所，珍妮弗·蒂勒森（Jennifer Tillerson）和同事們同時利用MPTP和6-OHDA動物模型完成了關鍵研究，表明每天在跑步機上進行適量運動（從化學物質消耗基底節多巴胺的那一天開始），能保護基底節多巴胺系統免於惡化。這些帕金森綜合征樣動物在注射化學物質之後，做了9天適度的跑步機鍛煉。它們保護了自己的行動能力，如果每天鍛煉兩次，則可完全恢復。另外，鍛煉帶來的好處可持續4個星期，即鍛煉停止後的19天。在這時候，研究人員對動物的大腦做了檢查。他們發現，與不鍛煉的動物相比，經常鍛煉的動物黑質多巴胺產生系統得到了更好的保護。這一實驗以動物為對象，驚人地證實了約翰·佩珀的親身經歷：如果在患病之初就進行堅持鍛煉，便可保護運動能力。（動物的大腦看起來不再像是患上了帕金森綜合征樣疾病，從這一點出發，佩珀恐怕要做好心理準備：在他死後進行屍檢大腦掃瞄，說不定並不能向懷疑他的人證明清白。很有可能和實驗動物一樣，他所做的神經可塑性鍛煉，對其多巴胺系統是有一定保護作用的。）
還有一項重大的突破性發現是：帕金森綜合征樣動物鍛煉時，大腦裡會產生兩種生長因子：膠質細胞源性神經營養因子（GDNF）和腦源性神經營養因子（BDNF），方便大腦細胞之間形成新的連接。
邁克爾·齊格蒙德及其在匹茲堡神經退行性疾病研究所（Pittsburgh Institute for Neurodegenerative Diseases，該機構在研究帕金森綜合征和鍛煉方面全球領先）的團隊寫道，「我們自己所得到的結果，不管是公佈的還是未公佈的，都明確無疑：增加跑步和環境的豐富性，能極大地減少多巴胺細胞損耗，在接受了6-OHDA處理的大鼠身上是如此，在接受了MPTP處理的小鼠和猴子身上也是如此。其他研究團隊也報告了類似結果。」
齊格蒙德醫生借助研究大鼠、小鼠和猴子在跑步機上的活動，表明鍛煉可以觸發神經生長因子的產生，保護患有帕金森綜合征動物的大腦。他和同事們在給動物注射MPTP或6-OHDA之前3個月就開始讓其進行鍛煉，注射後再鍛煉兩個月。鍛煉既減少了運動問題，又增加了神經生長因子GDNF的含量。考慮到人類的帕金森綜合征降低了黑質中GDNF的含量，上述結果頗為可喜。大腦掃瞄和對動物大腦的化學分析表明，鍛煉的動物產生多巴胺的細胞得到了保存。
齊格蒙德的團隊還發現，在動物身上誘發少許壓力（持續極短的時間），其實可以增加可用的多巴胺。齊格蒙德推測，小的壓力源或許能起到保護作用，能讓動物做好準備應對更大的壓力。約翰·佩珀始終認為自己必須走路走得足夠快，才能帶給自己一些壓力，多出汗。該研究團隊還發現，持續的壓力會導致細胞損失。為解決自己的病情，佩珀辭掉了工作，因為工作似乎成了他生活裡太大的壓力來源。
我們也知道，運動增加了神經元之間的連接數量。同樣由鍛煉觸發的BDNF，很可能在這裡扮演著主要角色。我們在執行需要特定神經元點火並啟動放電的活動時，大腦會釋放BDNF。這種生長因子鞏固了神經元之間的連接，有助於它們連接在一起，在未來能可靠地同時啟動。（把BDNF灑在培養皿中的神經元上，神經元會長出分支，建立連接。神經元周圍薄脂肪膜的生長同樣提高了速度。脂肪膜可加速電信號的傳輸。）BDNF還可以保護神經元免受退化。無法跑動的大鼠產生的BDNF較少。在帕金森綜合征患者的黑質中，BDNF的含量也很低。
神經科學和神經可塑性研究員卡爾·卡特曼（Carl Cotman）、希瑟·奧利夫（Heather Oliff）和同事們表明，自發在轉輪上鍛煉的小鼠，BDNF增加。鍛煉的距離越長，BDNF增加得越多。BDNF的增加發生在海馬體（即把短期記憶轉為長期記憶的部位），這對學習來說是必不可少的任務。（另一種神經退行性疾病阿爾茨海默病[1]會讓短期記憶失效，但帕金森綜合征患者同樣存在記憶的問題。）BDNF還可以保護神經元，讓紋狀體這一基底神經節部位產生神經元生長，在一些研究中，神經元的生長也會隨著鍛煉而增加。
眼下，無數的研究都表明，鍛煉可增強動物的學習能力，與BDNF的提高成正比。如果在測驗期間鍛煉，保持身體健康，人在認知測驗裡的成績也可能表現更好。卡特曼和同事妮可·伯齊托德（Nicole Berchtold）認為，在人類身上進行的研究表明，學習和鍛煉相結合，有助於維持甚至提高大腦的可塑性，因為學習開啟了能表達更多BDNF的基因，而BDNF又促進了學習。因此，人學習得越多，就越是擅長學習，更擅長在學習過程中讓大腦發生改變。
學習和鍛煉似乎是一個很好的組合。隨著人到中年，大腦開始退化，鍛煉越來越重要，它是抵消大腦退化過程的一種方法。理解這一點，變得比從前任何時候都更加重要，因為現在有太多人整天都坐在電腦前，一天裡大部分時間都是坐著。大量研究表明，久坐的生活方式，不只是心臟疾病的顯著危險因素之一，甚至是癌症、糖尿病和神經退行性疾病的致病因素。如果醫學上有什麼萬能靈藥，那就是步行。