歐洲人很早就留意到撒哈拉沙漠南面的地域，但在15世紀時他們對這片土地還知之甚少。他們確切知道的知識大部分都是古典文明的遺贈。迦太基航海家漢諾（Hanno the Navigator）曾探索過非洲的西海岸，而希羅多德告訴我們還有更早的腓尼基探險活動，由古埃及法老尼科二世（Pharaoh Necho）在約公元前600年完成，看起來他曾繞非洲大陸航行。無論如何，古希臘人獲得了關於非洲中部的一些知識，包括關於俾格米人（the Pygmies）的知識。亞里士多德說：「這些不同尋常的人從斯基泰草原遷徙到埃及南部的沼澤地，而那兒正是尼羅河的源頭。順帶一說，也是在那裡他們與俾格米人發生衝突；這故事聽起來不怎麼樣，但那兒的確有矮小的人類族群存在。」[13]另外一個有趣的線索是波斯波利斯（波斯帝國首府）的一根有2500年歷史的雕刻石柱，上面雕著各地人們從許多地方帶來貢品。其中一面刻著一個俾格米人帶著一隻㺢㹢狓——長頸鹿的近親物種，住在森林深處，歐洲人直到1901年才重新發現它們。
撒哈拉沙漠以南的非洲事實上在古典時期比在現代要更容易抵達和探索。那時撒哈拉一帶還不是如今這般的乾燥：直到羅馬時期馬群還可以跨越那片荒漠，還有一些當時的穿越者打的古老的淺井存在，而如今水位卻在地表幾千英尺以下。而且有可能（當然這純粹是推測）惡性瘧疾在古典時代的非洲並不似如今那樣蔓延深廣。如果推測屬實，那麼當時的非洲探險要比現在安全多了。
當現代歐洲人（最早的是葡萄牙人）在大約1500年時開始出現在西非海岸時，他們找到了財富（金子和奴隸），但同時也面對著難以置信的疾病威脅。1500年葡萄牙國王派一支8人的探險隊赴岡比亞河（the Gambia River），只有1人得以生還。16世紀葡萄牙歷史學家若昂·德·巴羅斯（Joao de Barros）寫道：「然而看起來似乎是因為我們的罪孽，或因為上帝某種高深莫測的判斷，在我們遠航所至的大埃塞俄比亞的所有入口，他都安放了一位奪目的天使，帶著死亡高溫的烈焰之劍，在我們挺進流向大海的黃金之河時阻擋我們進入這座花園的內部覓得那些泉源。」[14]歐洲人典型的做法是在沿海的陸地或靠海的小島上購買奴隸：深入內陸去抓獲他們則對歐洲人的健康來說風險太大。阿拉伯奴隸所在之地更遙遠，但許多阿拉伯人有遺傳學上的瘧疾抵禦機制比如α型地中海貧血，他們中的許多人身上有非洲血統。
這類困難存在了許多世紀。駐紮在黃金海岸（Gold Coast）的英國士兵們一年就損失一半人口。早期探險家們的情形也同樣糟糕。蒙戈·帕克（Mungo Park）在1805年帶領45個歐洲人進行第二次非洲探險的時候，抵達尼日爾河（the Niger）時就只剩11人活著。他最終在布薩險灘（Bussa rapids）遇難，是被非洲人殺死的，不是寄生蟲，但當他的兒子托馬斯去找他的時候，還沒走多遠就死於疾病引發的高熱了。我想你們都聽說過利文斯通醫生——戴維·利文斯通醫生，19世紀英國勘探非洲中部的傳教士醫生。他的妻子在旅途中死於瘧疾，隨後他妻子的醫生也死於瘧疾和痢疾。19世紀的英國探險家約翰·斯皮克（John Speke）和理查德·弗朗西斯·伯頓爵士（Sir Richard Francis Burton）探索並最終找到了尼羅河的源頭，但他們雙雙患上了熱帶疾病。斯皮克因為一隻甲蟲爬進眼睛而慘遭剜眼之痛，隨即經歷了階段性失聰和階段性失明。想想看這些還是著名的探險者，是那些獲得了一定程度成功的人。那些倒霉的人都遭受了什麼呢？
歐洲人對於大部分撒哈拉沙漠以南的非洲居民來說有巨大的技術優勢。在許多方面（運用鐵器的技術除外），非洲人的技術的社會組織形式都比美洲印第安人要簡單。（這裡我們說的是那些沒有受到多少伊斯蘭文明影響的「隔絕地區」，特別是西非、中非和南非。）讀寫能力、帶輪交通工具、航船和槍支都曾給予歐洲人巨大的軍事優勢，但數百年時間內這些優勢卻沒有帶來任何成果，除了荷蘭人在南非遠端一個氣候溫和的地方建起了殖民地。
19世紀時奎寧的使用變得普遍，歐洲人在非洲內部的探險便開始取得一定進展，因為在非洲的所有疾病之中惡性瘧疾對於歐洲人來說曾經是最為致命的。隨後科研進展漸漸控制了或消除了許多其他的非洲本土疾病，包括黃熱病和昏睡病，這使得「瓜分非洲」（scramble for Africa）的局面最終產生——眾多歐洲國家，從大不列顛到意大利，最終征服了整個非洲大陸。在這些征服行動中，歐洲的軍事技術是一張王牌。就如英國詩人希萊爾·貝洛克（Hilaire Belloc）在詩中所寫：「無論發生了什麼，那是我們早已得到的，馬克沁機槍（Maxim gun），這玩意兒他們可沒有。」
然而非洲卻沒有成為另一個美洲：非洲人並沒有被歐洲人所取代。要讓數量有限的殖民者成為主要人群，本地人必須死掉大部分，但非洲人沒有。強大的熱帶疾病和本土的生物學抵禦機制（也是付出了巨大代價演化而成的）使得非洲大陸留在了非洲人手中。而在哥倫布遠航的例子中，晚近人類演化起了巨大的作用，決定了誰是贏家。