歐洲人在美洲的擴張過程中，歐亞和非洲的傳染病扮演了關鍵角色，這都曾被記錄下來。然而在擴張的過程中，不同人群的生物學差異為其中一方在特定情形中帶來的實際優勢，卻被大多數書寫者避而不談。即便如此，仍有大量證據表明這些生物學差異確實存在。當歐洲人最初航行駛入「新世界」的時候，他們的疾病也隨之而來。而美洲印第安人缺乏生物學上的抵抗力，完全無法經受住這些疾病的攻擊。
美洲印第安人在大約15000年前從亞洲東北部遷徙而來。他們既沒有得過那些在農業誕生之後在密集群居環境之中傳播的疾病，也沒有在體內產生抵抗那些疾病的基因防線。因為他們遷入新世界的路線經過西伯利亞和阿拉斯加這樣的嚴寒之地，那些需要媒介傳染的或者具有複雜生命週期的古老傳染病——例如瘧疾和幾內亞線蟲病——就此被他們拋在身後。而他們進入的這個世界，從來就沒有人科物種或者大猿生活過。所以，那裡能感染人類的本土病原體非常少。很多在舊大陸裡發現的傳染病被認為起源於被馴化的動物，但馴化動物看起來並沒有在當時的美洲成為人們生活的重要成員。
誠然，美洲印第安人確實獨立興起了本土農業，而且是非常有效的農業——其中更包括一些世界上最重要的作物，例如玉米和土豆，可是，他們只馴化了很少的動物，很大程度上是因為他們已經把大部分可被馴化的動物消滅掉了。每次現代人類進入一片沒有人跡的新大陸時，這樣的大滅絕都會發生，因為人類本身是能幹的捕獵者，而新大陸裡的大型動物卻來不及適應人類的存在。這在澳大利亞、新西蘭、馬達加斯加以及新大陸裡都發生過。
因此，對於美洲印第安人來說，青睞疾病抵禦機制的自然選擇力就弱於生活在舊大陸的居民，甚至比數百萬年來我們任何祖先所經受過的相應自然選擇力都要弱。
美洲印第安人所經歷的較弱的疾病壓力體現在他們不同尋常的人類白細胞抗原（HLA）等位基因分佈上。HLA系統是一組編碼在細胞表面表達的蛋白的基因。免疫系統用它們來識別一個細胞是否來自自身，因此它們在器官移植的排斥反應裡扮演了重要的角色。但是它們最重要的功能是對抗傳染病。它們能辨識存在的病原體如細菌的蛋白質碎片，從而引起免疫系統的警覺，後者繼而對病原體展開進攻。此外，當一個病毒感染了細胞，HLA分子會讓分佈在細胞表層的病毒蛋白無所遁形，導致這些被感染的細胞也被免疫系統消滅。
HLA基因是所有基因裡面最多變的。每一個HLA基因的主要版本都有10種或以上，最多的可達100多種。正是因為這些基因如此多變，任何兩個人（除了同卵雙胞胎）體內的HLA系統幾乎不可能相同。因為這些等位基因是共顯性的，有不同的HLA等位基因就會擴大免疫系統能夠識別和抵抗的病原體的數目。HLA基因的多樣性因而得到了選擇，有些等位基因儘管罕見，但仍然被保留了很長時間。事實上，有些足有3000萬年的歷史，比智人這個物種還要古老得多。也就是說，對於人類體內某些位點上的一些HLA等位基因，人和人之間的差異之大，甚至會比人和一隻紅毛猩猩的等位基因的差異還要大。因為傳染性疾病引發選擇壓力，所以自然選擇對HLA多樣性的選擇偏好持續了千百萬年。正因如此，在舊大陸裡哪怕是一個非常小的人群也保留了高度的HLA多樣性。
但美洲印第安人卻沒有這種多樣性。許多部落裡一個HLA等位基因在群體裡出現的頻率能超過50％。[2]不同的部落有不同的等位基因佔據主流。似乎在新大陸裡，HLA等位基因的分佈是受隨機的基因漂移支配的。這種現象在舊大陸裡，自中新世就不再發生了。對全球HLA多樣性的一個仔細的分析對此做了確認：在大多數人群裡HLA的多樣性是受到自然選擇的，可是在美洲印第安人身上卻找不到任何HLA多樣性被選擇的證據。[3]
如果傳染性疾病對美洲印第安人來說並不重要，自然選擇也許更傾向較弱的免疫系統，因為這樣的人更容易避免自體免疫疾病——免疫系統誤傷自身器官或組織的疾病。一些廣為人知的自體免疫疾病在美洲印第安人那裡較為罕見，例如1型糖尿病（源於自身免疫系統攻擊分泌胰島素的胰腺細胞）和多發性硬化（免疫系統攻擊中樞神經的髓鞘質層）。一個活力較低的免疫系統在上述這些情況下就會變得有優勢了。
因此，我們有足夠的理由認為，在免疫系統的演化上美洲大陸的居民並不僅僅是落後於舊大陸的居民。當後者因為曾經歷的傳染性疾病經歷了強烈的自然選擇，其抗病能力因此增強；前者的抗病能力卻反過來變得更脆弱。美洲印第安人適應了美洲的環境，卻無法適應即將和舊大陸群體發生的碰撞。
不同的自然選擇壓力產生了一定的生物學差異，這些差異在哥倫布將新舊大陸的聯繫變得頻繁的時候導致了巨大的後果。歐亞的傳染性疾病，例如天花、百日咳、麻風病和腺鼠疫在短時間內流入了美洲。在美洲的熱帶和亞熱帶地區，還有大多是從非洲傳入的黃熱病、登革熱、瘧疾、淋巴絲蟲病、血吸蟲病和河盲症。反過來，從美洲傳入舊大陸的人類病原體卻較少。梅毒[4]和潛蚤病（一種挖入皮膚的蚤）是已知的僅有兩種，但也許還有其他例子未經發現——比如說，一些流行病學家懷疑類風濕性關節炎來自一種未知的新大陸病原體。
突然間毫無準備地被暴露在數不勝數的新傳染病之下，美洲印第安人遭受了毀滅性的打擊。根據估算，美洲原住民的數目在幾個世紀裡下降了超過90％，這幾乎完全因為傳染病。[5]
美洲印第安人脆弱的免疫系統是歐洲人在美洲順風順水的主要原因。流行病，特別是天花，干擾了美洲印第安人的武裝抵抗，從而在最初西班牙人的佔領時期起到了重要作用。在當時的墨西哥，埃爾南·科爾特斯（Hernán Cortés）和他的軍隊讓阿茲特克的皇帝成了他們的傀儡。阿茲特克人奮起反抗，在著名的「悲痛之夜」（La Noche Triste）殺死了蒙特祖馬二世（Moctezuma II，即當時的阿茲特克皇帝）和2/3的西班牙軍力。要不是因為當時天花瘟疫橫行，阿茲特克人也許能徹底摧毀入侵者。阿茲特克反抗武裝的領袖在這場瘟疫裡喪命，而科爾特斯和他的人馬征服了阿茲特克帝國。
若非那些微生物盟友，很難想像科爾特斯能夠取得最終的勝利，因為他試圖用幾百人的軍隊征服一個數百萬人的帝國。何況，即便在阿茲特克陷落之後，大多數的印第安政權，例如瑪雅城邦仍然完好，要不是因為後來連續的天花瘟疫的話，西班牙人很可能對戰局失去控制。弗朗西斯科·皮薩羅（Francisco Pizarro）對印加帝國的征服同樣得到了天花瘟疫的幫助。君主和他的繼承人在瘟疫裡死去，一場對繼承權的內部鬥爭適時而來。考慮到皮薩羅也是僅用168名士兵侵略一個數百萬人口的帝國，他確實需要所有他能得到的幫助。
美洲印第安人脆弱的抗病能力一次又一次地改寫了歷史。西班牙對西部印第安人殖民的第一次嘗試險些因此擱淺，因為泰諾族人和其他阿拉瓦克族群（Taino and Arawak peoples）的死亡速度是如此之快（他們在1530年時已經近乎絕跡了），以至於西班牙人沒有可供支配的勞動力。那些加勒比海島上的居民比生活在大陸的美洲印第安人更與世隔絕，在新的傳染病面前也更脆弱。
清教徒（Pilgrims）的第一個定居點是在一片3年前剛剛被印第安部落清理出來的土地上，而這個部落則被某種瘟疫（可能是天花）摧毀了。史廣多（Squanto），一位教會清教徒生存技巧的印第安人，似乎是那個部落僅存的生還者。後來新英格蘭的清教徒定居點也是因為美洲印第安人遭受了毀滅性的瘟疫而得以擴張。而詹姆斯鎮（Jamestown）的安全則是在瘟疫削弱了當地部落的實力之後才得以保障的。
美洲印第安人在高原地帶生存得最好，在那裡他們能躲避大部分來自非洲的新疾病。[6]實際上，在南美洲海拔超過11000英尺（約3353米）的阿爾蒂普拉諾高原（Altiplano），當地的美洲印第安人有比西班牙人更適應稀薄空氣的生理優勢。
當然，歐洲人是具有多重優勢的。他們有更先進的武器和策略，這些都是經過數千年有組織的衝突得來的。他們打仗的方式更講究實際，更少儀式化的東西，至少和阿茲特克人對比來說是這樣。阿茲特克和相鄰的城邦如特拉斯卡拉（Tlaxcala）開展的是「花朵戰爭」——這些戰爭的目的是捕獲用於祭典的俘虜，而非獲取決定性的結果。歐洲人有多種多樣的馴化動物作為食物來源，作為原材料，例如羊毛和皮革，以及作為交通工具。他們有先進的冶煉術（煉鐵和煉鋼），以及巨大的帆船。他們是數千年文字文明的繼承人。儘管有例外（比如從未學習過讀寫的皮薩羅），許多早期的探險者和定居者（比方說，那些清教徒）都是有豐富學識和接受過良好教育的人。
1492年最複雜的美洲印第安文明大概和3000年到4000年之前的中東地區文明相仿——歐洲人可以說是來自未來的侵略者。
歐洲人的抗病優勢尤其重要，因為那些征服和殖民的早期嘗試都是以微弱勢力戰勝大多數的行動。跨大西洋運送人和裝備對後勤能力是巨大的挑戰。歐洲軍隊對新大陸的遠征規模很小並補給匱乏。征服者們取得的成功，使人聯想到誇張的動作電影裡一個人獨力打敗一小支軍隊——更何況這可是用火繩鉤槍而非烏茲衝鋒鎗。早期殖民的嘗試常常在災難性的失敗邊緣，比如當半數清教徒在他們的第一個冬天裡死去，詹姆斯鎮大部分的定居者因1609年的寒冬而餓死。
流行性疾病使早期的征服順利進行：它們使美洲印第安人的數目減少，並使後來的武裝反抗變得羸弱。如果他們沒有因為疾病死去，美洲印第安人在第二、第三輪戰鬥裡會有足夠的時間學習和使用許多歐洲的軍事發明。
我們對抗瘧疾的遺傳學基礎瞭解比較多，但對歐洲人抵禦天花等疾病的抵抗力則知之甚少，雖然研究結果已經呈現出些微的跡象。正如我們之前所說，有足夠的證據指向自然選擇對許多涉及抗病能力的基因在近期是有選擇的。但在大多數情況下，我們都不知道其生物化學的細節——例如，哪個被選擇的等位基因負責抵抗哪個特定的具有感染性的有機體。我們懷疑HIV-1輔助受體趨化因子受體5（CCR5）的突變體delta CCR5，一個常見於北歐人的變異，對天花有抵禦作用。但鑒於研究天花是一份危險的工作，而且天花現僅存在兩個基因庫裡，我們很難確定。[7]一些隱性的遺傳病在歐洲和中東常見，但它們可能也帶來了一些對傳染病的抵抗能力。這包括了囊腫性纖維化、甲抗胰蛋白酶缺乏症、家族性地中海熱、連接蛋白26耳聾以及血色沉著病。所有這些隱性遺傳病在晚近的基因融合之前，在美洲印第安人身上都是沒有的。
還有另外一種方法或許能幫助我們探測其中一些幫助歐洲人抵禦摧毀了美洲印第安人的那些傳染病的等位基因：通婚研究。拉丁美洲許多居民身上都同時有歐洲人的和美洲印第安人的血統，還有少數人有來自非洲的祖先的血統。在自然選擇缺失的情形下，預計出現的情形是：基因混合時每個基因都有均等的機會，如果四成的血統是歐洲血統，那麼每個基因所有副本中的四成就會是歐洲的。但就像我們在第二章中指出的那樣，如果某個基因的一個特定等位基因使得遺傳適應性增加的話，情形就會有所不同。比方說，如果某個基因的歐洲等位基因能有效抵禦天花，那麼標準的墨西哥當地居民在那個位點上就比平均水平要更加歐洲化，即便通婚人口的存在不過500年之久。換句話說，那個基因的歐洲化版本可能會適應性滲入。一些美洲印第安等位基因和一些非洲等位基因或許也有自身優勢，但考慮到能供給適應性滲入的時間還相當短（頂多二十代人的時間），而天花又有全面的毀滅性力量，所以最有可能是可探測到的適應性滲透看起來就會是一種歐洲的天花抵禦機制。有證據證明在至少一個墨西哥美洲人群中，基因組出現了異常的歐洲厚片。[8]不可思議的是，同樣的原理也適用於尼安德特人和15至17世紀的西班牙征服者們。
我們的確也知道一些關於美洲印第安人和其他人群的免疫學差異。我們知道雅諾馬馬人（Yanomamo，一個已經被研究得相當充分的美洲印第安人群，住在委內瑞拉的荒野）往往產生很高水平的抗結核抗原，而不是像歐洲人一樣出現更有效的細胞介導反應。雖然結核病在雅諾馬馬人之中很常見，卻只有很少的個體在結核菌素測試中結果呈陽性。這一點很重要，因為絕大部分受結核病影響的舊大陸居民會產生有效的免疫反應（於是在結核菌素測試中結果呈陽性）並避免出現症狀。只有很少數會真的發展成有活力的疾病。雅諾馬馬人也有數量極大的免疫球蛋白E（參與抵禦寄生蟲的分子），比受到同等程度感染的歐洲人身上的免疫球蛋白數量要高許多。哥倫布之前的美洲印第安人曾易受寄生蟲感染，但因細菌和病毒感染患病則相對少，有可能是自然選擇調整了他們的免疫系統，使其能有效面對這一類疾病的威脅。
我們對不同人群之間遺傳差異造成的實際後果的瞭解要比對其生物化學細節的瞭解更多；部分是因為傳染性疾病對歐洲和美洲印第安人群相關影響的歷史記錄，同時也因為在符合科學規律的醫學時代（也就是過去100年間）對流行病的完善記錄。
即便到了20世紀，美洲印第安人和歐洲人後代的最初接觸也在最早的5年之內殺死了1/3到1/2的原住民，只有可利用高水平醫療條件的人群得以倖免。[9]這可是在那些最糟糕的歐亞疾病（天花、腺鼠疫和斑疹傷寒）對一般社會已經不再是重大威脅的時代。比方說，歐洲人在1980年的巴西接觸到的800名蘇魯族人（Surui）裡面，截止至1986年已經有600人死亡，大部分因為肺結核。
從歷史記錄可以判斷，天花導致的美洲印第安人死亡率比歐洲人的死亡率要高得多。大約有三成感染了天花的歐洲人死去，然而感染天花的美洲印第安人死亡率有時候高達九成。比方說，在1827年的一次流行病事件中，1600名曼丹族人〔Mandan Indians，也就是後來的北達科他族人（North Dakota）〕中只有125名存活下來。
一些歷史學家認為由病毒引發的流行病對沒有經歷過流行病的人群尤為凶險，因為它殺死的是成人而不是兒童。而一個人群需要許多資源的投入去培養一個成年個體，成年人是難以取代的，因為他們從事絕大部分的生產和產出絕大部分的食物，這一點很重要。一個人群如果經歷一場殺死其二成人口的疾病，那麼如果那二成人口是兒童，會比那二成人口是青壯年使得這個人群更容易整體存活下來。這一效應使得新大陸上第一波流行病所產生的影響加劇了。出於同樣的原因，如果一場流行病讓每一個個體都變得羸弱，那麼很可能就沒有足夠的看護者去保障那些有可能存活下來的人吃飽穿暖。然而，歷史學家所說的這一效應難以解釋為何傳染性疾病在新大陸上流行了幾百年後仍然對美洲印第安人的危害大於對歐洲人的危害。
雖然各種因素（諸如缺乏馴養動物）使得美洲印第安人群間流行起真正凶險的本土傳染病的可能性不大，但仍然是有可能發生的。理論上說，他們可能有本土版本的天花和瘧疾。但如果這類凶險的傳染病被歐洲探險家們帶回舊大陸的話，文明大概早已坍塌，各位現在也不會在讀這本書了。有些觀點認為缺乏文化經驗惡化了傳染病的影響，比方說受感染的印第安人逃離疫病中心（使得疾病進一步蔓延），或者他們會嘗試各種無效的治療。但是歐洲人也會幹出逃離疫病中心這種事情（就像薄伽丘《十日談》裡寫的那樣），而且當時歐洲的醫學和治療基本上也沒什麼用〔17世紀時查理二世的醫生們治療他的痙攣用的是放血、拔火罐、催吐劑、瀉藥、灌腸劑、皰疹膏藥、斑蝥，繼而放更多血，把他的腳底貼滿焦油和鴿子糞，再給他一塊羊黃（山羊胃裡的結石，被認為可以解任何毒藥），繼而再放更多的血。沒有一樣是有用的〕。[10]
但難道不是西班牙人對美洲印第安人的壓迫才是他們人口減少的主因嗎？我們認為不是。當然，西班牙人的確壓迫了美洲印第安人，但他們是打算在這些新征服的土地上當主子的，可沒想要自己去從事農牧。主子需要農奴，活著的奴隸。西班牙人對勞力和食物的需要必然使得情況更加惡化，但人口劇減的速度遠遠超過了西班牙人管理控制的能力。比方說，埃爾南多·德·索托在1539年探索當今的美國南部的時候，他發現了許多大小適宜的鎮子，但它們都是那段時期裡居民棄居後留下的空蕩鬼城。大陸疾病（可能是天花）比他更早抵達，就好像天花比皮薩羅更早抵達秘魯一樣。
此外，當西班牙人在16世紀時開始征服菲律賓時，沒有任何跡象表明他們在那兒引起過任何人口數量崩盤。[11]每當歐洲人與長期隔絕的人群（美洲印第安人、澳大利亞原住民和波利尼西亞人）接觸時，被征服地就會出現原住民人口數量劇減。當歐洲人征服的是已經與舊大陸其他人群廣泛接觸的人群時，就不會出現人口數量崩盤。正如查爾斯·達爾文所說：「歐洲人無論踏上哪片土地，死亡都會追上那兒的原住民。我們可以去看大量的美洲人群、好望角和澳大利亞的人群，我們會看到相同的結果。」[12]
那些拒絕承認歐洲征服和定居美洲過程中生物學差異的人，事實上也是在否認達爾文進化論。歐亞從事農業的人群經歷了數千年的疾病高發，自然選擇必然會選擇擁有更高的疾病抵禦能力。這完全不是什麼非同尋常的理論或異端邪說，但就是有許多宣稱承認自然選擇學說的人拒絕承認這一顯而易見的推演，尤其當這一理論被用於解釋人類現象的時候。
誠然，就如威靈頓公爵所說的，雙方都可以參與競爭。但當歐洲人嘗試去征服和定居撒哈拉以南的非洲地區時，很明顯優勢是反而往歐洲人那邊傾倒的。