如果尼安德特人和結構上屬於現代人的人種確實發生了種間交配，那麼是在哪裡和怎樣發生的？
在更早期的原始人種之間肯定有過一些基因流動。畢竟，海德堡人（尼安德特人和結構上屬於現代人類的人種的共同祖先）在約50萬年前以某種方式在歐洲和非洲都定居了，後代間的交流肯定是可能的，即便只是偶爾發生。這種交流在大部分時候大概都很難發生，就因為撒哈拉沙漠，它在今天和冰期時都是有效的自然屏障。在歷史上常常是沙漠的西奈半島也可能是一道重要的屏障，因為它是唯一連接非洲和歐亞大陸的陸地通道。不僅如此，在非洲之外處於優勢的尼安德特等位基因在非洲內未必是有利的，所以這些基因也未必就傳播到了身體結構上屬於現代人類的人種身上。
我們有理由認為大約5萬年前擴張並走出非洲的現代人類發生了一些很重要的改變（比如說，他們大概習得了複雜語言能力）。在10萬年前的早期現代人類的基因環境中並不特別有用的一個尼安德特等位基因，有可能反而對擴張並走出非洲的更高級的人群有用。
從邏輯推斷，如果混合的確發生了的話，它一定發生在尼安德特人佔領的區域，即歐洲和西亞。當現代人類擴張領域時，他們必然會反覆地碰上尼安德特人群。兩類人群在尼安德特人消失前共存了幾千年，至少是在一些地區。這看起來就是法國和西班牙北部的夏特佩赫農文化出現地區的情形，在意大利也發現類似文化的跡象。如果曾經有貿易，或者人群間曾經有足夠的聯繫得以傳播工具製作技術，那麼就會有因這種聯繫而產生的性接觸。如果在未來我們能看到來自數量巨大的人類個體的巨大的遺傳數據庫，我們就有可能看到中性尼安德特基因的痕跡。[14]
如果我們能找到一些攜帶尼安德特線粒體DNA（mtDNA）或Y染色體的個體，我們就有可能判斷種間交配大部分發生在尼安德特男性和現代人類女性之間，還是現代人類男性和尼安德特女性之間。比如說，我們如今做的這類例行分析就發現大部分墨西哥人的母系祖先是美洲印第安人，而大部分他們的父系祖先是西班牙人（簡單說來這意味著西班牙探險者時不時和美洲印第安女性發生性關係）。在這一點上，雖然我們在現代人身上沒有找到尼安德特人的Y染色體和線粒體DNA，我們也不能排除顯著的基因滲入，因為現代人身上的尼安德特線粒體DNA和Y染色體很可能是中性的或是容易被刪除的。在這兩種情況下它們都很難留存至今，尤其是在基因流很小的情況下。這並不意味著我們沒有集成任何有益的基因序列（見這一章後面的「遺傳證據」部分）。