「菠蘿，我母親不吸煙，但是最近被診斷為肺癌晚期，測序發現有表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突變，易瑞沙是最好的藥物麼？進口的易瑞沙很貴，我們能使用國產藥物麼？如果對藥物產生了抗性怎麼辦？」
最近收到好幾個類似的問題，於是決定寫這一篇也許有點枯燥的文章，但我相信這對中國近20萬EGFR突變肺癌患者和家屬來說是有意義的。本文主要回答下面幾個問題：
- EGFR的突變有哪些？
- 肺癌檢測出EGFR突變後有哪些藥物可以選擇？
- 國產的EGFR藥物更便宜，但和進口的效果有差別嗎？
- 如果出現了藥物抗性怎麼辦？
什麼是EGFR突變
在過去20年開發出的諸多新型靶向治療藥物中，受益最大的癌症類型要算肺癌、白血病和惡性黑色素瘤。肺癌的治療已經率先進入了「半個性化」治療的階段，效果更好且副作用更小的靶向藥物正在逐漸取代傳統化療藥物成為一線藥物（一線藥物指患者使用的第一種藥物，現在一般是化療）。肺癌患者根據癌細胞形態分為「小細胞肺癌」和「非小細胞肺癌」，約85％肺癌患者都是「非小細胞肺癌」。現在非小細胞肺癌患者或多或少都會做基因檢測，來看看是否適用新型靶向藥，而非小細胞肺癌中最常見且有針對性靶向藥物的突變就是EGFR突變。
現在中國好一點的腫瘤醫院都有能力進行EGFR突變檢測。之所以推廣這個檢測，是因為臨床上已經證實，如果癌症有EGFR突變，使用EGFR靶向藥物比化療要好很多。有一點我特別想強調：比較抗癌藥物的效果，不僅僅要比較患者腫瘤縮小速度和存活時間，生活質量的比較也同樣重要。靶向藥物和免疫藥物的副作用較小，相對化療來說，在提高患者生活質量上有巨大的優勢。
正常EGFR基因對控制多種細胞生長不可或缺，從它的名字——表皮生長因子受體——就可以猜出，它對表皮生長非常重要，如果沒有EGFR信號，我們皮膚受傷後就無法正常癒合。但在通常情況下，EGFR的作用都是短期的，且受到嚴密控制，它在行使完功能，比如促進傷口癒合後，就會被關閉。類似官員級別越高越容易腐敗，基因越重要就越容易被癌細胞利用。在肺癌中，EGFR就不幸中招，由於種種原因產生突變，導致它不能被關閉，開始無休止地刺激細胞生長，最終導致癌症發生，乃至轉移。
什麼患者容易有EGFR突變
在肺癌中，EGFR突變率和人種有直接關係，美國的研究發現白人中大概為20％，而亞裔中則是30％。去年的一項最新研究通過對1482個亞洲肺癌患者測序後發現，居然有高達51.4％的亞洲非小細胞肺腺癌患者有EGFR突變！
肺癌中有EGFR突變的主流人群：亞裔、女性、中年、無吸煙史、非小細胞腺癌。當然這不是絕對的，只是說存在EGFR突變亞裔比其他族裔的比例高、女性比男性比例高、中青年比老年比例高、不吸煙的比吸煙的比例高、非小細胞腺癌比其他肺癌比例高。吸煙肺癌患者中的EGFR突變比例相對較低。
中國不吸煙的中年婦女肺癌患者中為什麼會有這麼高的EGFR突變率仍然是科學上的一個謎，目前也沒有特別讓人信服的解釋。有人猜測和中國婦女長期在廚房做飯吸入油煙有關，也有人覺得是人種遺傳因素。不管如何，這算是不幸中的萬幸，因為更多的中國人能從EGFR新藥中獲益，我常開玩笑說外國藥廠意外地為中國人研究了一個新藥。
第一代靶向藥物能治療哪些EGFR突變
EGFR的突變並不完全一樣，而是有幾十種亞型，但最主要是兩種：第一種是L858R，也就是EGFR蛋白的第858個氨基酸從L突變成了R，第二種是「19號外顯子缺失」，也就是EGFR蛋白中負責抑制它活性一部分被切掉了。這兩種突變佔到所有肺癌EGFR突變的90％左右，因此如果患者被診斷為EGFR突變肺癌，那多半就是這兩種突變之一。大家拿到檢測結果的時候，如果看到是EGFR突變，請留意一下是哪一類突變，因為如果不是這兩大類突變，下面講的靶向藥物可能無效。但是萬一是那10％中少見的突變（比如18號外顯子或20號外顯子突變），也不要絕望，還是有藥物可以使用的。
如果患者確實被診斷為這兩種主流EGFR突變，那就是使用第一代的EGFR靶向藥物的最佳人選。最有名的第一代針對EGFR的靶向藥是易瑞沙（Iressa）和特羅凱（Tarceva）。這兩個藥功能非常像，對兩種主要的EGFR突變效果類似，沒有哪個更好的問題。易瑞沙在中國用得多，很大原因是因為它在中國首先上市。目前，易瑞沙在亞洲和歐洲用得多，特羅凱在美國用得多。這兩種藥的臨床副作用也非常相似，主要是皮疹、腹瀉和無食慾，這些副作用的根本原因都是因為藥物不僅抑制肺癌中突變的EGFR蛋白，也能抑制正常細胞的EGFR功能。前面我提到了正常EGFR對表皮生長功能非常重要，因此EGFR藥物使用後產生皮疹是預想得到的。這也不一定全是壞事，因為皮疹的出現是臨床醫生用來確認藥物已經起效的最簡單、直接的標誌。
國產藥和進口藥有差別嗎
和多數抗癌藥物一樣，進口藥比如易瑞沙和特羅凱都非常貴，每個月需要1萬元人民幣左右。因此中國政府和企業也一直努力開發國產的EGFR靶向藥物。2011年浙江貝達藥業開發的EGFR靶向藥物凱美納（埃克替尼）頂著光環在中國上市，號稱第一個中國自己做出來的小分子靶向抗癌藥物。
從純科學角度來看，凱美納並不算100％原創，它和進口的特羅凱長得非常像（見下圖），這其實是找到了外國藥廠專利保護的一個漏洞。大藥廠的老總眼淚在飛，他們的專利律師肯定被扣獎金了。
進口特羅凱和國產凱美納，看出差異有多小了嗎？
對中國的患者來說，凱美納的出現是100％的好事，第一，它比進口藥便宜不少，同時帶動了進口藥物的降價；第二，因為它不算完全原創，而是進口藥的「近親」，因此它的療效和副作用都和進口藥非常一致，這避免了很多臨床風險。坦白說，如果真是完全不同的藥，又沒有在國外臨床測試的數據，那反而更值得擔心。凱美納在中國順利完成了3期臨床實驗，其參照組不是化療，而是進口易瑞沙，足見其信心。實驗結果也確實證明凱美納和易瑞沙療效沒有區別。所以如果醫生推薦，大家可以放心地使用國產EGFR靶向藥物凱美納。
抗癌新藥研發是特別困難的事情，只要能合法地讓更多患者用上新藥，大家應該強烈支持中國本土製藥企業。我以前寫文章批評中國的亂象比較多，有人說我被美國人洗腦了。唉，其實我有一顆中國心，說起來都是淚。
出現抗藥性了怎麼辦
第一代的靶向藥物，雖然療效顯著，但無論是易瑞沙、特羅凱還是凱美納，很多患者都會在使用藥物1年左右出現抗藥性，腫瘤可能開始反彈，這個時候怎麼辦呢？
每個患者對第一代藥物產生抗藥性的原因不盡相同，但是超過一半的患者是因為EGFR基因又產生了一個新的突變：T790M，就是EGFR蛋白的第790氨基酸由T變成了M，這個突變直接導致第一代藥物失效。
於是科學家開發了第二代EGFR抑制劑，代表產品是阿伐替尼（Afatinib），它不僅和第一代藥物一樣，能抑制兩種主流EGFR突變，同時還能抑制新的T790M突變。可惜第二代藥物在臨床上的效果令人失望，主要原因是第二代藥物雖然抑制新蛋白突變能力更強，它抑制正常EGFR的能力也比第一代藥物更強，因此出現的副作用也更嚴重，這導致給患者使用藥物達不到最佳的劑量和頻率。由於劑量比理想狀態低，因此對腫瘤的抑製作用有限。這就是我以前文章提到的藥物「治療指數」偏低：一個抗癌藥物的好壞不僅僅看它殺死癌細胞的能力如何，也要看它影響正常細胞的能力，這兩個特性差異越大越好，化療藥物一般兩者都高，各種垃圾保健品兩者都低，因此都不理想。
失敗是成功之母，藥廠並沒有放棄，因為我們在這個過程中意識到，要開發更好的EGFR靶向藥物，必須要找到能抑制新的T790M突變且不影響正常EGFR的抑制劑。明確目標後，大藥廠的第三代EGFR的研發競賽就轟轟烈烈地開始了。目前第三代EGFR靶向藥物還沒有被FDA批准上市，但有幾個已經在臨床實驗最終階段，代表藥物是Clovis公司的CO1686、阿斯利康的AZD9291和諾華的EGF816（藥物上市前一般都只有代號，沒有名字）。這幾個三代藥物在臨床上都對由於T790M突變而對一代藥物產生抗性的肺癌患者有不錯的療效，同時因為第三代藥物不再影響正常的EGFR基因功能，皮疹和腹瀉等副作用都大大減少，患者生活質量進一步提高。由於效果明顯，第三代EGFR抑制劑應該會在2015年被FDA批准，用於對易瑞沙等藥物產生抗性的患者。另外，由於第三代藥物和第一代藥物一樣能夠抑制主流EGFR突變（L858R和19號外顯子缺失），從長遠來看，第三代藥物有可能會取代易瑞沙，成為治療EGFR突變肺癌的一線藥物。目前臨床實驗正在比較直接使用三代藥物和先使用一代藥物再使用三代藥物哪種效果更好。
針對EGFR突變肺癌已經開發出三代靶向藥物
寫在最後
和20年前相比，格列衛、易瑞沙等抗癌靶向藥物不僅明顯延長了很多癌症患者的生命，同時由於副作用小、可以口服，極大改變了患者的生活質量。癌症很難治癒，因為它不斷進化，不斷對靶向藥物產生抗藥性，科學家都在很努力地理解這種進化，並試圖找到它的弱點來開發新藥物。雖然開發抗癌新藥過程中有很多挫折，但整個領域明顯是在進步的，新的靶向藥物和免疫藥物都給我們帶來了很大的希望。如果你不幸得了癌症，請不要灰心，如果你對藥物產生了抗性，也不要放棄，不僅因為樂觀的心態是增強免疫系統對抗癌症的利器，同時，我們正在為之奮鬥的下一個藥物也許就能治好你！
（賈詠參與本文寫作）