肺癌在中國和世界上都是致死人數最多的癌症，僅2010年，中國就有60萬新增肺癌患者，同一年有近49萬人因為肺癌而去世。更糟糕的是，由於平均壽命增加和各種污染加劇，中國肺癌患者的數量還會持續上升。從傳統病理學上，肺癌按細胞形態可以分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌，其中小細胞肺癌占15％，非小細胞肺癌占85％。非小細胞肺癌中又分為腺癌、鱗癌和大細胞癌。最常見的非小細胞肺癌是腺癌，患者裡面有吸煙的也有不吸煙的，而鱗癌則幾乎是吸煙者的專利，大細胞癌則包括了所有無法歸到腺癌和鱗癌的其他非小細胞肺癌。從這一系列的「小細胞」、「非小細胞」、「大細胞」就能看出這種分類是完全基於眼睛觀察的傳統方法，從某種意義上有點落後。
在過去的20年，科學家對肺癌的理解增進了很多，尤其是在肺癌發生的分子機制上面。我們現在知道很多肺癌都帶有特定的基因突變，這些突變就是這種癌症的標誌，因此肺癌的分類慢慢地從純形態學分類轉為了基因特徵（分子）和形態學（病理）混合分類。
對於藥物開發來說，由於這些基因突變對癌症的發生和發展至關重要，如果我們能開發藥物來抑制這些突變，我們就有能給患者帶來更有效、副作用更小的治療方式，這就是靶向藥物，肺癌中最常見且有靶向藥物的基因突變就是EGFR和ALK。
ALK基因平時在成年人肺部是沉默的，並不表達或者起作用。但由於種種原因，有時候ALK會發生突變而被激活，變成一個刺激肺部細胞生長的致癌基因。在中國人的肺癌中，3％~8％有ALK突變。和EGFR很類似，ALK突變在不吸煙患者中比例要大很多，10％~15％的不吸煙肺癌患者有ALK突變。
那怎麼才能知道患者是否是ALK突變呢？需要取腫瘤樣品（手術切除樣品或穿刺活檢）進行基因檢測。3種主流檢測ALK突變的手段：螢光原位雜交（FISH）、聚合酶鏈式反應（PCR）和免疫組化（IHC）。中國的大型腫瘤醫院都在和檢測公司合作，開展各類ALK突變檢測，這3種手段各有利弊，準確率都不是100％，最好能用兩種以上方法確認。對於癌症的基因檢測，目的不是為了知道基因突變，而是知道突變後能指導使用不同的靶向藥物，這才是基因檢測的臨床價值。中國的基因檢測市場魚龍混雜，經常有很貴的癌症基因檢測套餐，一下能測幾百上千個基因，但事實上絕大多數基因突變對治療是毫無意義的，因此沒有任何價值，完全是花冤枉錢。
在中國，患者一旦確認是ALK突變，應該會使用輝瑞的第一代ALK突變抑制劑「克唑替尼」（Crizotinib），它2011年在美國上市，2013年在中國上市，專門用於治療ALK突變的肺癌。很多抗癌新藥從美國到中國都有2~5年的滯後期。在針對新診斷肺癌患者（沒有其他藥物治療過的）的3期臨床實驗中，克唑替尼對74％的ALK突變肺癌患者有效，84％的患者存活時間超過1年。更重要的是，對已經進行過化療，並且腫瘤已經對化療產生抗性的肺癌患者中，如果確認ALK突變，仍然有65％的患者對克唑替尼響應，作為參照，如果繼續使用化療，則只有20％的患者獲益。
不幸的是，和很多靶向藥物一樣，很多患者會在一年後對克唑替尼產生抗性，這時怎麼辦？
和其他靶向藥物中採取的策略一樣，藥廠開發了新的針對一代ALK靶向藥物抗性癌症的二代ALK藥物，去年諾華和羅氏的二代的ALK抑制劑分別在美國和日本被批准上市，給ALK突變癌症患者帶來了新希望。
諾華的藥物Ceritinib於2014年4月在美國首先上市，根據臨床數據，它既可以作為一線藥物用於治療ALK突變的新肺癌患者，也可以作為二線藥物用於治療已經對克唑替尼產生抗性的患者。在克唑替尼抗性的患者裡面，大約有50％對Ceritinib仍然有響應。這個藥物現在正在中國申請進行臨床實驗，暫時還沒有賣。如果患者有ALK突變，已經使用了克唑替尼，但沒有反應，或者曾經有反應，現在有了抗性，那Ceritinib將是你最好的選擇之一。另外，Ceritinib也可以考慮作為一線藥物，因為它的效果和克唑替尼相當，甚至要好一些。
羅氏和日本中外製藥聯合開發的ALK二代藥物Alectinib 2014年在日本經過2期臨床實驗後，因為結果很好，沒有做3期臨床就直接上市了，它在美國的上市也是指日可待。Alectinib目前正在全球其他國家做大規模臨床實驗（clinicaltrials代號NCT02075840），但是在中國似乎只有台灣地區才有，但無論如何，這至少離中國患者稍微近了一點。這個實驗的參照組是克唑替尼，充分顯示了藥廠的信心。
目前已經公佈的結果表明，針對克唑替尼抗性的ALK突變患者，諾華的Ceritinib和羅氏的Alectinib效果是類似的，大家如果能買到其中一個，應該都可以。
小結
由於在中國第二代ALK抑制劑還沒有進入臨床實驗，我們只能根據美國和日本的臨床實驗數據來分析中國患者的選擇。對於新診斷的ALK突變肺癌，克唑替尼應該考慮作為一線治療藥物。當患者產生抗性後，則根據購買藥物的可能性，考慮使用Ceritinib或Alectinib作為二線藥物。如果對二代ALK藥物再次出現抗性，則考慮使用化療或其他實驗類藥物，比如免疫治療。另外一種可能的方案是先進行化療，然後再用克唑替尼作為二線藥物，產生抗性後再用Ceritinib或Alectinib作為三線藥物。普遍來說，這樣的治療方式至少會給患者平均帶來2年的臨床緩解。
（李南欣參與本文寫作）