6.3 心境障礙的病原學

偶爾感到情緒低落是普遍的人類體驗，一般情況下我們都可以辨別出引起情緒低落的原因。例如，在假期錯過了回家或者一次重要考試沒考好，它都會讓人心情低落上一兩天。還有一些事件（例如丟了一份工作或重要關係的中斷）會產生更大的壓力，甚至導致臨床性抑鬱的發作。然而，心境障礙有時似乎很神秘，其症狀可能毫無明顯原因就全面發作起來。雖然沒有一個觀點足以解釋其發作，但還是有研究為解釋它提供了一些可貴的線索。

6.3.1　生物學觀點

隨著新技術和新方法的採用，關於抑鬱的基本原因和風險因素的遺傳和生物學研究上有很多令人振奮的發現。雙生子和收養研究提供了遺傳力的證據。神經成像研究繪出了心境障礙患者大腦回路和功能的圖譜。這些研究反過來也幫助我們進一步瞭解環境因素和社會文化因素如何影響心境障礙的病程。所有這些信息被綜合起來為治療和管理心境障礙開發出新的干預手段。

1.遺傳和家族研究

根據來自家族、雙生子和遺傳研究的綜合證據，可以得出這樣一個結論：基因影響患嚴重抑鬱的風險（CenterWatch，1995—2007；Ebmeier，2006；Moore＆Bona，2001）。家族研究闡明了心境障礙是如何在代系中傳遞的。雙生子研究告訴我們遺傳和環境分別在多大程度上影響了心境障礙。分子遺傳學研究幫助我們識別影響心境障礙風險的蛋白質編碼所處的具體基因。

嚴重抑鬱有家族性。患有抑鬱的人的一級親屬比沒有患抑鬱症的人的一級親屬患抑鬱症的比例多兩三倍（Sullivan et al.，2000）。尤其對於那些抑鬱反覆發作以及早年發病的患者來說，遺傳傾向的影響更為顯著（Ebmeier et al.，2006）。除了家族研究之外，雙生子研究估計嚴重抑鬱的遺傳力約為37%（Sullivan et al.，2000）。這意味著嚴重抑鬱有37%的成分是由遺傳因素造成的，其餘是由環境因素影響的。

家族和雙生子研究表明了抑鬱的遺傳成分，下一個關鍵步驟是識別參與和決定其功能的特定基因。一種叫做連鎖研究（linkage study）的方法，它可以縮小對具有風險基因的一條或多條染色體特定領域的搜尋範圍（見圖6-4）。連鎖研究非常有價值，因為人類基因圖譜中有20000個基因，這種方法縮小了搜尋範圍。基於連鎖研究，我們可以看到抑鬱風險基因可能位於第1，3，4，6，8，11，12，15和18號染色體上（Levinson，2005）。

圖　6-4　連鎖研究中的染色體 遺傳學家使用異質性對數優勢（heterogeneity logarithm of odds,HLOD）計分來判斷某基因是否與某障礙有關。如果HOLD分數大於3則表明該區域有顯著連鎖。本案例顯示第12號染色體與抑鬱有連鎖。 資料來源：Reprinted from American Journal of Human Genetics，73（6），Victor Abkevich,et al.，「Predisposition Locus for Major Depression at Chromosome 12q2212q23.2」pp.1271-1281.Copyrightc2003 with permission from Elsevier.

第二種遺傳學方法稱為關聯研究（association study），它是先假設一個基因與某一障礙有關，然後探查精神障礙（例如抑鬱）患者與非患病的對照組被試相比是否有更多的基因變化。對於抑鬱症，關聯研究會關注調節5-羥色胺系統的基因。5-羥色胺系統包括一個神經元網絡和大腦中的神經遞質，它的一個功能是調節情緒（Levinson，2005）。即使我們發現了一些顯著的相關，這些可用數據仍然不能解決遺傳的疑惑。

最終，對抑鬱的瞭解包括對基因和環境兩因素的理解。解釋這種相互作用可以幫助我們解釋為什麼一些人在環境應激下更脆弱（見「研究熱點：基因和環境的相互作用」）。新的技術和方法為識別特定基因提供了便利條件。進一步的研究可以探查影響藥物和心理治療效果的遺傳學變量（Ebmeier et al.，2006；Malhotra et al.，2004），它可以促進心理健康專家有針對性地進行個體治療，提高成功治癒的可能性。

雙相障礙　正如複雜的臨床表現那樣，雙相障礙的病因也包含多種因素（APA，2005；Berk＆Dodd，2005；Keck et al，2001；National Institute of Mental Health，2001；Perlis et al，2006）。家族、雙生子和收養研究都為雙相障礙的家族和遺傳作用提供了支持（Hayden＆Nurnberger，2006；Keck et al.，2001；Perlis et al.，2006）。雙生子研究表明雙相障礙的遺傳力可能高達93%（Kieseppa et al.，2004）。

連鎖研究已經識別出一些可能攜帶雙相障礙基因所在的基因組範圍（Hayden＆Nurnberger，2006）。其中包含很多基因，但是至今未有一致的結果。對影響雙相障礙遺傳研究的下一個關鍵步驟是去瞭解可疑基因的功能和它們如何起作用。神經成像技術幫助我們解答這些疑問，使用該技術可以解釋心境障礙患者大腦中發生了什麼。

2.神經成像研究

大腦功能的一些細節研究已確認心境障礙患者的神經化學通路可能有功能失調（CenterWatch，1995—2007；Ebmeier et al.，2006）。神經成像研究特別感興趣的是去甲腎上腺素和5-羥色胺系統，它們與抑鬱的病因有緊密的關係（Delgado et al.，1990）。5-羥色胺、去甲腎上腺素、多巴胺、乙酰膽鹼以及其他神經遞質通路的異常對雙相障礙有潛在的影響作用（Keck et al.，2001）。這些系統的功能失調影響了神經遞質在神經突觸中的可利用性，它們可能引發心境障礙的症狀。研究這些系統可以增進我們對病因的瞭解，並促進發展有效的藥物。

神經成像研究（MRP、PET、fMRI）（見第2章）已經識別出一些傾向患有心境障礙的個體的大腦通路。例如，雙相障礙患者大腦的一些區域例如丘腦、下丘腦、杏仁核、尾狀體、前額葉皮層和小腦與沒有雙相障礙的人的大腦成像不同（Keck et al.，2001；Soares＆mann，1997；Strakowski et al.，2002）。對執行情緒和認知任務的雙相障礙患者進行的fMRI研究可以確定其前額葉、皮層下和邊緣區域有異常的腦活動（Yurgelun-Todd＆Ross，2006）。已識別的大量異常使我們很難判斷具體大腦哪個區域造成心境障礙。事實上，它顯示了心境障礙的症狀是由於錯綜交互的大腦網絡的功能失調造成的（Adler et al.，2006）。這些研究是以患者為被試進行的。因此，這些數據不能得出因果關係的結論。另一種解釋是：大腦功能的差異可能是精神障礙的結果（即生物學疤痕）而非其原因。為了最終判斷出神經生物學的作用，對那些有雙相障礙風險而目前還沒有相應症狀的個體（例如雙相障礙患者的孩子）實施神經成像研究並進行追蹤研究是很有必要的。這樣的研究設計可以幫助我們判斷是否存在某些病前異常表現，以及這些異常是否與心境障礙有關。

3.環境因素和生活事件

遺傳研究表明生物學因素在心境障礙病原學中起了重要的作用，但生物學不是唯一的因素——環境也起著重要的作用。導致嚴重抑鬱發作的環境因素包括應激、喪失、悲傷、人際關係受到威脅、職業問題、健康危機和撫養負擔（Brown et al.，1996；Kendler et al.，1998；Monroe et al.，2001）。正如第4章討論的那樣，生命早期發生過的應激源例如虐待、母愛剝奪、忽視、喪失可能會持續作用於影響應激和情緒的大腦區域。這些永久的大腦變化（例如終生對應激過度反應）可能會增加患抑鬱症的風險（Kaufman＆Charney，2001）。

要瞭解生活事件的作用需要判斷應激性事件是獨立於心境障礙（例如，一個人的房子突然被燒燬——獨立的生活事件）還是人們的抑鬱導致了應激性生活事件的出現（從屬生活事件）。

約翰畢業於法學院，在他的家鄉就職於一個著名的律師事務所。日子很艱苦。起初他精力充沛地迎接挑戰，但是經過幾個月的時間，每晚只睡4個小時，他開始普遍懷疑自己的能力，他會忘記重要的事，還與他的同事發生爭執。他上班遲到，當他到達時，他看上去衣冠不整還犯迷糊。他被炒魷魚了，他將此歸咎於自己的抑鬱。實際上，是工作壓力積累成了他的抑鬱，而他的失業是一個從屬生活事件。

儘管嚴重抑鬱首次發作時人們通常都會報告有應激性生活事件，但是隨著時間的推移，反覆發作本身似乎會成為更獨立的生活事件（Kendler et al.，2000）。

一個重要的問題是：為什麼應激性生活事件會導致一些人變得抑鬱而另一些人不會。例如，對於嚴重抑鬱有更大遺傳風險的女性不僅僅報告了更多的應激性生活事件（Kendler＆Karkowski-Shuman，1997；Kendler＆Prescott，1999），而且她們還對這些事件的影響更敏感（Kendler et al.，1995）。這種現象稱作對環境敏感的遺傳控制（genetic control of sensitivity to the environment,Kendler＆Karkowski-Shuman，1997）。通俗地講就是兩個人遇到相同的應激性生活事件，但由於他們的基因構成不同，其中一個人會體驗到更多的應激（見「研究熱點：基因和環境的相互作用」）。

研究熱點　基因和環境的相互作用

我們知道抑鬱發作涉及基因和環境因素的影響。Drs.Avshalom Caspi,Terrie Moffitt及其同事（Caspi et al.，2003）做了一項有爭議的研究，研究得出一個關於基因和環境相互作用的有趣結果。

Caspi的研究「生活壓力引起的抑鬱因基因而加倍」上了報紙頭條。研究表明在承受多重應激事件超過5年的人中，43%攜帶一種版本基因（短版本）的人得了抑鬱，而攜帶另一種版本基因（長版本）的人只有17%得了抑鬱。不管應激性事件的數量如何，具有長版本或叫做保護性基因的人患抑鬱症的可能性並不比無生活壓力的人多。該調查所研究的基因負責對特定蛋白質的行為編程。這種蛋白質負責在神經遞質5-羥色胺進入神經突觸後對其進行回收。我們廣泛使用的處方藥抗抑鬱劑，就是阻斷這種傳輸蛋白質，從而使5-羥色胺更久地停留在突觸中被神經通路利用以達到調節情緒的目的。因此，該基因是心境障礙和焦慮障礙的主要嫌疑對象。

作者認為對其研究結果理解的關鍵是需要同時研究基因和環境。Moffit博士說：「我們發現這種聯繫僅是通過我們檢查了研究對象的應激歷史。」該研究招募了847個新西蘭白人做被試，他們出生於20世紀70年代初，從嬰兒到成年；17%的人攜帶兩份對應激敏感的短版本基因，31%的人攜帶兩份對應激具有保護性的長版本基因，51%的人攜帶每個版本的基因各一份。根據動物研究結果，研究者假設基因和環境的相互作用會很顯著。因此，在研究中他們統計了被試的生活應激。儘管攜帶短版本基因及只有4次應激性生活事件的人只佔研究樣本的10%，但他們卻佔到了抑鬱案例的25%。有過4次或更多應激性生活事件的人，攜帶兩份短版本基因的人中有43%會發展為抑鬱，而那些攜帶兩份長版本基因的人只有17%的人會發展為抑鬱。該研究發表後，一些人試圖複製這些結果。2009年，我們對超過14項研究進行了元分析，這些研究檢查血清素傳遞基因、生活事件與患抑鬱風險之間的關係，結果顯示患抑鬱症的風險因素基因型與應激性生活事件之間沒有關係。該結果清楚表明複製研究在科學中的重要性，以及在解釋不能複製的研究發現時要謹慎。

資料來源：Risch,N.，Herrell,R.，Lehner,T.，Liang,K.Y.，Eaves,L.，Hoh,J.，Griem,A.，Kovacs,M.，Ott,J.，Merikangas,K.R.Interaction between the serotonin transport gene（5-HTTLPR），stressful life events,and risk of depression：a meta-analysis.Journal of the American Medical Association，301，2462-2471.Eureka Alert-https://www.eurekalert.org/pub_releases/2003-07/aaft-ghd070803.php