醫學研究能當真麼？
轉基因食品無害。地震不可預測。乾旱氣候與三峽大壩無關。我們非常關心這些問題，科學家似乎明確地給了答案，可是有人仍然無所是從。我們應該聽科學家的麼？但科學家肯定經常也會說錯。有時候他們說手機輻射可以導致腦癌，有時候又說這種效應根本沒有足夠證據。有時候他們說大蒜可以降低有害膽固醇，有時候又說大蒜其實不能降低有害膽固醇。這種情況下應該怎麼辦呢？
（a）以最權威科學家，比如諾貝爾獎得主或者Nature雜誌上論文，的意見為主。
（b）以科學家中的「主流意見」（如果「主流」真的存在的話）為主。
（c）以最新發表的意見為主。
（d）別當真，科學新聞可以當娛樂新聞看。
如果這條新聞說的是醫學研究，那麼最理性的選擇是……（d），別當真。那些寫在晚報副刊上的各種所謂健康指南，連看都別看。而是那些刊登在主流媒體上，有最新的論文支持的科學新聞，比如說英國某個團隊又發現什麼東西對兒童智力的新影響了，我們大概可以看，但是看完就可以直接把它忘了。
更進一步，如果這條新聞說的是營養學研究，比如吃什麼什麼維生素對身體有什麼什麼好處或壞出，那麼哪怕是發表在最權威醫學期刊上的那些高引用率論文，也應該全部忽略。
說這句話的人叫 John P.A. Ioannidis，他去年剛剛被任命為斯坦福大學預防醫學研究中心主任。Ioannidis 說，「ignore them all」. 他攻擊的不僅僅是營養學，而是整個醫學研究。2005年，Ioannidis 發表兩篇論文，證明大部分醫學研究都是錯的。這兩篇論文在醫學界被引用好幾百次，但是沒有人說他這個看似無比偏激的結論是錯的。甚至沒人表示驚訝。所有搞醫學研究的科學家都知道這個秘密：醫學研究根本不靠譜。
但是這件事一直到2010年底才引起公眾的關注。首先是亞特蘭大月刊發表充滿憤怒的長文，標題採用英國首相和馬克吐溫發明的著名句式：「謊言，該死的謊言，和醫學研究」。時代週刊立即跟進，並把結論進一步精簡為「90%的醫學研究都是錯的」！時代週刊這篇報道說，現在已經有人開始真正認真地重新審視整個醫學科研，而且立即發現了幾個與我們此前的知識完全相反的結論，比如說：
– 沒事兒自己檢查乳房，不但不會降低乳房癌的死亡率，沒準還有壞處；
– 其實科學家並沒有足夠證據說注射流感疫苗對防治流感有效。
由 Ioannidis 兩篇論文引發的這場醫學暴動仍在進行之中。今年一月的新聞週刊報道，最近又有兩個醫學常識被幹掉了：
– 不僅僅是大蒜，如果服藥者本人沒有心臟病史的話，就連那些專門的降低膽固醇的藥，其實都沒什麼作用；
– 「補鈣要加D」純屬扯淡 — 我們幾乎每個人都已經有足夠多的維生素D，根本不需要從鈣片和善純片裡獲得。新的報告說，一般人可以從陽光中（白人每天日照5分鐘，有色人種15到20分鐘）獲得維生素D，而少數青春期女生和老人也許需要通過從食物中補充一點。
所以新聞週刊有充分的理由把這篇報道的標題定為「為什麼幾乎所有你聽說的醫學是錯的」。
科學新聞常常教育我們要用現代醫學的常識去反駁民間偏方，用科學家的論文去反駁普通人的常識，再用歐美科學家的論文去反駁中國科學家的論文。然而現在 Ioannidis 說歐美科學家的論文其實也不可靠。而且錯誤率是90%？民間偏方沒準還比這個好點。所以以上這幾篇報道大概也有點標題黨，我們必須看看 Ioannidis 到底說了什麼。
他一篇發表在 PLoS Medicine 上的文章說，在醫學研究中被廣泛使用的統計方法，其實是個非常脆弱的體系。如果你的一項研究是考察某種藥物對人的健康是否好處，而你希望能證明有好處的話，你將很容易做到這一點。首先，現在大部分醫學科研研究的效應其實都是比較微弱的，因為不微弱的效應別人早就研究完了。其次，什麼叫對健康有好處？也許一個病人的病情並沒有什麼明顯好轉，但因為你希望這個藥物有效，你也許會完全無意識的刻意尋找他好轉的證據，你可能會把本來沒什麼好轉的病人當成好轉的病人。這就是你的偏見。Ioannidis 這篇論文其實全是數學，他做了一番計算，說如果這個微弱效應有10%，而你的偏見有30%的話，你的實驗得到正確結論的概率只有20%。
科學家是有偏見的。他可能因為拿了醫藥公司的資助而希望證明一個藥物的療效，他更可能為了能在發表有轟動效應的論文而追求驚人的結果。鑒於10%的效應率和30%的偏見率差不多就是一般流行病學研究的水平，我們大概可以說80%的流行病學研究都是錯的。根據同樣的計算，小規模隨機試驗的可信性也只有23%。Ioannidis 這篇文章就是用數學方法證明這種偏見有多可怕。
光玩數學當然不行，批評現實得有真實證據。這正是Ioannidis另一篇論文幹的事情，發表在權威期刊 JAMA上。沒有人能把所有醫學論文都研究一遍，所以他的做法相當具有戲劇性：他只看1990到2003年間發表在頂級臨床醫學期刊上的頂級論文，入選標準是被引用超過1000次。符合這個標準的論文一共有49篇，其中45篇聲稱發現了某種有效的藥物或者療法。
我們都知道科學結果必須都是可重複的，我們不知道的是有多少科學結果真的被人重複過。這45篇論文雖然都被引用了千次以上，其中只有34篇被重複檢驗過。
而後人檢驗的結果是其中7篇的結論錯誤。比如有一篇論文說維生素E對降低男子冠心病風險有好處，有一篇論文說維生素E對降低女子冠心病風險有好處，而後來的大規模隨機實驗則證明維生素E對降低冠心病風險根本沒好處。另有7篇論文被發現是誇大了有效性。也就是說34篇經過檢驗的論文中的14篇（41%），被發現結論有問題。這45篇最權威的論文中只有20篇接受了並抗過了時間的考驗。
頂級論文尚且如此，一般論文又能怎麼樣呢？真有90%都不可靠麼？我從未發現 Ioannidis 說過「90%的醫學研究都錯了」這句話，時代週刊的報道的確是標題黨。
Ioannidis 說的不是90%，而是432分之431。沒有人能徹查所有醫學論文，所以 Ioannidis 的做法是選擇一個熱門領域，徹查這個領域內所有的論文。這個領域是研究男女患各種疾病的風險不同，是不是因為基因的影響。在2007年 JAMA 的一篇論文中，Ioannidis 與合作者找到這個領域的所有77篇論文，然後逐篇分析這些論文處理數據的方法是否足夠嚴謹。這些論文一共提出了432個論斷，其中只有60個論斷可以稱得上是方法嚴謹。而這60個拿的出手的論斷中，曾經被其它研究至少重複驗證了兩次的，只有一個。
如果我們對正確科學論斷的要求是方法嚴謹，結果至少經過兩次檢驗，那麼這個領域的合格率只有1/432。如果我們放寬要求，只要一篇論文不被證明是錯的，就算它是好論文，那麼發表在最權威期刊上的被引用次數最多的醫學論文中，有7/45是壞論文。
這七篇壞論文中的兩篇說維生素E可以降低冠心病風險，而事實上，後來2000年新英格蘭醫學雜誌上就有文章用超過9000人的嚴格隨機實驗證明維生素E根本不能降低冠心病風險，這一結論從此之後再也沒被推翻過。那麼到底有多少科學家知道這件事兒呢？Ioannidis 等人曾經專門調查了到底有多少論文還在使用「維生素E降低冠心病風險」這個錯誤知識，結論是一直到2005年，仍有50%的新發論文還在引用前面那兩篇錯誤的頂級論文，並且以為它們是對的。
如果你現在隨便找個中國醫生問他維生素E是否對冠心病有好處，我敢打賭他說有好處。我在Google用中文搜索「維生素E 冠心病」，第一頁的結果全是說有好處，它甚至已經作為常識進入各種醫學網站。
肯定有人因為看了2000年之前的新聞報道而大吃維生素E來降低冠心病風險。肯定有人還在吃大蒜降膽固醇。肯定有人還在補鈣加D。
把學術論文的結論推廣到真實世界的真理，有時候是非常危險的事情。因為不理解科學研究的思維方式，導致大多數人對科學有兩個重大誤解：第一，認為科學研究絕對真理；第二，認為每一項科研都是在生產我們日常決策的答案。真實的科學研究其實一個充滿曲折，甚至有時候錯進錯出的過程。
更重要的是，科學的野心其實比公眾設想的小。而恰恰是因為這個原因，科學才有這麼強大的力量。很多論文不嚴謹，甚至很多都是錯的，這並不表明科學中沒有正確答案，它只是表明得到和判斷正確答案並不簡單。
科學報道都是用人類傳統語言寫成的，而科學研究使用的卻不是人類傳統語言。所謂「科學方法」，其實是另一套很不一樣的思維方式。今天醫學研究的悲催現狀並不見得就說明科學方法不行。我想用接下來的幾篇小文，介紹一下「科學方法」，這種超越了人類本能的思維方式。一個簡單的問題是我們憑什麼相信「維生素E不能降低冠心病風險」這個結論就是對的？因為有些科學方法比另一些科學方法更可信。我們將說明為什麼看新聞不如看論文，為什麼看一篇論文不如把多篇論文綜合在一起看（稱為 meta-analysis），以及為什麼這麼看還是不行。
科學是成年人玩的東西。我認為抱著謙卑的情緒去「仰望科學」是個錯誤的態度，正確的視角因該像下棋一樣，是俯視。
盧瑟福說全部的科學就是物理學和收集郵票。當然盧瑟福是個物理學家，而且現代有些學科似乎正在超越集郵的階段……不論如何，我們先談物理學，再談集郵的科學。後者對我們更重要，因為絕大多數日常所需的科學都是集郵，而集郵行為非常容易被誤解。
註：其他醫學研究者並沒有對 Ioannidis 揭示的現狀無動於衷。有一個成立於1993年的叫做 Cochrane Collaboration 的國際組織，就正在專門嚴格審視各種醫學研究，並且推出了很多報告，而且他們也採納了 Ioannidis 提出的審查方法。這個組織特別強調經費只來自於政府，大學和私人捐款，而不拿醫藥公司的錢。