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抗癌藥物的三次革命

這兩年抗癌研究中最令人振奮的消息是「癌症免疫療法」在臨床上的成功,一時間從醫生、科學家到患者和媒體大眾都很興奮。「免疫療法」被各大頂級學術雜誌評為2013年最佳科學突破!《科學》雜誌給予評論:「今年是癌症治療的一個重大轉折點,因為人們長期以來嘗試激活患者自身免疫系統來治療癌症的努力終於取得了成功!」

在過去的20年,也有很多別的抗癌新藥,為什麼大家對「免疫療法」特別推崇?

因為這是一次革命!

免疫療法的成功不僅革命性地改變了癌症治療的效果,而且會革命性地改變治療癌症的理念。現代西方抗癌藥物的發展到目前為止出現了三次大的革命:

第一次是1940年後開始出現的細胞毒性化療藥物,現在絕大多數臨床使用的化療藥物都屬於這一類。常用的化療藥物有幾十種,機制各有不同,但是無論機制如何,它們的統一作用都是殺死快速分裂的細胞,因此對治療癌症有不錯的效果。但是和放療一樣,化療藥物的死穴是它們本身並不能區分惡性細胞還是正常細胞,因此化療藥物在殺死癌細胞的同時也會殺死大量人體正常的需要分裂的干細胞,這就是為什麼化療對細胞生長比較旺盛的骨髓細胞、肝細胞、腸胃表皮細胞等都有非常嚴重的副作用。臨床上化療藥物的使用劑量必須受到嚴格控制:藥物太少不能起到殺死癌細胞的作用,藥物太多會產生過於嚴重的副作用,對患者造成「不可逆傷害」,甚至死亡。

有個合適例子幫助大家理解化療藥物的毒副作用:砒霜(三氧化二砷)。這個幫助潘金蓮和西門大官人毒殺了武大郎的臭名昭著的古代毒藥,現在有個洋名字:Trisenox,它被FDA批准用於治療白血病,在美國臨床上發光發熱!這一方面說明任何事情都不絕對,什麼東西都可能有好的價值,另一方面也說明了化療藥物用多了很恐怖。事實上所有化療藥物只要劑量夠高,都能當毒藥用,殺人不眨眼。

藥物開發中有個專業名詞叫「治療指數」(therapeutic index),描述的是能產生治療效果需要的劑量和產生不可逆副作用的劑量之間的差異。治療指數越大,說明藥物越特異、越好。一般的化療藥物的治療指數都不是很大,需要嚴格控制,而相反抗生素由於對人體正常細胞沒有什麼影響,因此治療指數就很大。

抗癌藥物的第二次革命是從20世紀90年代開始研究,到2000年後在臨床上開始使用的「靶向治療」。由於普通化療的治療指數低,副作用強,科學家一直在尋找能特異性殺死癌症細胞而不影響正常細胞的治療手段。20世紀70年代致癌基因的發現使這個想法成為了可能,因為很多致癌基因在正常細胞裡都不存在!科學家開始嘗試開發特異的藥物來抑制癌症獨有的致癌基因,理論上這類藥物可以選擇性殺死癌細胞,而不影響正常細胞。第一個真正意義上針對癌症突變的特異靶向藥物是2001年上市的用於治療BCR-ABL突變慢性白血病的格列維克(Gleevec)。這個藥物的橫空出世,讓BCR-ABL突變慢性白血病患者5年存活率從30%一躍到了89%。第二次革命出現了!

格列維克這類靶向藥物之所以比普通化療藥物好,就是因為它對正常組織的毒性小,「治療指數」比較高,患者可以接受比較高劑量的藥物而不必擔心嚴重副作用,因此癌細胞可以殺得比較徹底。目前藥廠研發的多數新藥都是靶向治療藥物,在未來10年,應該會有幾十種新的靶向藥物上市。

第三次革命就是我們正在經歷的癌症免疫療法的成功!

免疫療法,相對於傳統化療或靶向治療有一個本質區別:「免疫療法」針對的是免疫細胞,而不是癌症細胞。

以往,無論手術、化療還是放療,我們的目標都是直接去除或殺死癌細胞。我們慢慢發現這個策略至少有3個大問題:1化療、放療都是「殺敵一千,自損×百」的勾當,在殺死癌細胞的同時都極大傷害患者身體,包括大大降低免疫抵抗力;2每個患者的癌細胞都不一樣,所以絕大多數抗癌藥,尤其是新一代的靶向藥物,都只對很小一部分患者有效;3癌細胞進化很快,所以很容易出現抗藥性,導致癌症復發率很高。

「免疫療法」的靶點是正常免疫細胞,目標是激活人體自身的免疫系統來治療癌症。因此相對上面3點傳統治療中的缺陷,「免疫療法」在理論上有巨大優勢:1它不損傷反而增強免疫系統;2免疫系統被激活後理論上可以治療多種癌症,因此對更多患者會有效;3免疫系統的強大可以抑制癌細胞進化出抗藥性,降低癌症復發率。

2011年,第一個真正意義上的癌症免疫藥物易普利姆瑪(Yervoy)上市。但它的上市並沒有在市場上掀起太大波瀾,因為它雖然增加了一些患者的生存時間,但很多患者對它沒有反應,而且它的副作用比較厲害,看起來不像是一個革命性的藥物。直到2013年,真正讓世界興奮的免疫藥物終於橫空出世!施貴寶的Oppo和默沙東的Keytruda先後發佈了令人震驚的臨床效果:在癌症已經轉移,並且所有已有治療方案都失效的黑色素癌晚期患者身上,這兩個藥物讓60%以上的患者腫瘤減小乃至消失了超過2年!要知道,這些患者平時的生存時間只能以周計算。以前任何一個有效的化療或者靶向治療藥物的目標都是延長幾個月的生存時間,而現在免疫藥物讓60%以上的患者活了超過2年!

這就是第三次革命!

目前這兩個明星藥物已經在日本和美國批准上市,用於治療黑色素瘤和部分肺癌。同時他們還在其他癌症種類中測試,早期臨床已經出現了一些讓人欣喜的結果,衷心希望它們能盡快用到更多的癌症患者身上。現在各大藥廠和政府紛紛從觀望狀態轉變為全身心投入免疫治療研究,在更多的人力、物力和政策支持下,我們有理由對找到更多、更好的免疫治療藥物保持樂觀。

整個世界都在拭目以待。