對於一切事物和對於他自己的憎厭，把他捲入一五二七年在翡冷翠爆發的革命漩渦中。
米開朗琪羅在政治方面的思想，素來亦是同樣的猶豫不決，他的一生、他的藝術老是受這種精神狀態的磨難。他永遠不能使他個人的情操和他所受的梅迪契的恩德相妥協。而且這個強項的天才在行動上一向是膽怯的；他不敢冒險和人世的權威者在政治的與宗教的立場上鬥爭。他的書信即顯出他老是為了自己與為了家族在擔憂，怕會幹犯什麼，萬一他對於任何專制的行為說出了什麼冒昧的批評，一五一二年九月書信中說及他批評梅迪契的聯盟者、帝國軍隊劫掠普拉托事件。他立刻加以否認。他時時刻刻寫信給他的家族，囑咐他們留神，一遇警變馬上要逃："要像疫癘盛行的時代那樣，在最先逃的一群中逃……生命較財產更值價……安分守已，不要樹立敵人，除了上帝以外不要相信任何人，並且對於無論何人不要說好也不要說壞，因為事情的結局是不可知的；只顧經營你的事業……什麼事也不要參加。"一五一二年九月米氏致弟博納羅托書。
他的弟兄和朋友都嘲笑他的不安，把他當作瘋子看待。一五一五年九月米氏致弟博納羅托書："我並非是一個瘋子，像你們所相信的那般……""你不要嘲笑我，"米開朗琪羅悲哀地答道，"一個人不應該嘲笑任何人。"一五一二年九月十日米氏致弟博納羅托書。
實在，他永遠的心驚膽戰並無可笑之處。我們應該可憐他的病態的神經，它們老是使他成為恐怖的玩具；他雖然一直在和恐怖戰鬥，但他從不能征服它。危險臨到時，他的第一個動作是逃避，但經過一番磨難之後，他反而更要強制他的肉體與精神去忍受危險。況他比別人更有理由可以恐懼，因為他更聰明，而他的悲觀成分亦只使他對於意大利的厄運預料得更明白。——但要他那種天性怯弱的人去參與翡冷翠的革命運動，真需要一種絕望的激動，揭穿他的靈魂底蘊的狂亂才會可能呢。
這顆靈魂，雖然那麼富於反省，深自藏納，卻是充滿著熱烈的共和思想。這種境地，他在熱情激動或信託友人的時候，會在激烈的言辭中流露出來——特別是他以後和朋友盧伊吉·德爾·裡喬、安東尼奧·佩特羅和多納托·賈諾蒂諸人的談話，為賈諾蒂在他的《關於但洞神曲〉對語》中所引述的。一五四五年間事。米開朗琪羅的《布魯圖斯胸像》便是為多納托·賈諾蒂作的。一五三六年，在那部《但洞神曲〉對語》前數年，亞歷山大·特·梅迪契被洛倫齊諾刺死，洛倫齊諾被人當作布魯圖斯般加以稱頌。朋友們覺得奇怪，為何但丁把布魯圖斯與卡修斯放在地獄中最後的一層，而把愷撒倒放在他們之上（意即受罪更重）。當友人問起米開朗琪羅時，朋友們所討論的主題是要知道但丁在地獄中過多少日子：是從星期五晚到星期六晚呢，抑是星期四晚至星期日早晨？他們去請教米開朗琪羅，他比任何人更瞭解但丁的作品。他替刺殺暴君的武士辯護道："如果你們仔細去讀首段的詩篇，你們將看到但丁十分明白暴君的性質。他也知道暴君所犯的罪惡是神人共殛的罪惡。他把暴君們歸入'凌虐同胞'的這一類，罰入第七層地獄，沉入鼎沸的腥血之中。……既然但丁承認這點，那麼說他不承認愷撒是他母國的暴君而布魯圖斯與卡修斯是正當的誅戮自是不可能了；因為殺掉一個暴君不是殺了一個人而是殺了一頭人面的野獸。一切暴君喪失了人所共有的同類之愛，他們已喪失了人性：故他們已非人類而是獸類了。他們的沒有同類之愛是昭然若揭的：否則，他們決不至掠人所有以為己有，決不至蹂躪人民而為暴君。……因此，誅戮一暴君的人不是亂臣賊子亦是明顯的事，既然他並不殺人，乃是殺了一頭野獸。由是，殺掉愷撒的布魯圖斯與卡修斯並不犯罪。第一，因為他們殺掉一個為一切羅馬人所欲依照法律而殺掉的人。第二，因為他們並不是殺了一個人，而是殺了一頭野獸。"米開朗琪羅並辨明暴君與世襲君王或與立憲諸侯之不同："在此我不是指那些握有數百年權威的諸侯或是為民眾的意志所擁戴的君王而言，他們的統治城邑，與民眾的精神完全和洽……"因此，羅馬被西班牙王查理－昆特攻陷一五二七年五月六日與梅迪契宗室被逐一五二七年五月十七日梅迪契宗室中的伊波利特與亞歷山大被逐的消息傳到翡冷翠，激醒了當地人民的國家意識與共和觀念以至揭竿起義的時候，米開朗琪羅便是翡冷翠革命黨的前鋒之一。即是那個平時叫他的家族避免政治如避免疫癘一般的人，興奮狂熱到什麼也不怕的程度。他便留在那革命與疫癘的中心區翡冷翠。他的兄弟博納羅托染疫而亡，死在他的臂抱中。一五二八年七月二日。一五二八年十月，他參加守城會議。一五二九年五月十日，他被任為防守工程的督造者。四月六日他被任（任期一年）為翡冷翠衛戍總督。六月，他到比薩、阿雷佐、裡窩那等處視察城堡。七、八兩月中，他被派到費拉雷地方去考察那著名的防禦，並和防禦工程專家、當地的大公討論一切。
米開朗琪羅認為翡冷翠防禦工程中最重要的是聖米尼亞托山崗；他決定在上面建築炮壘。但——不知何故——他和翡冷翠長官卡波尼發生衝突，以至後者要使米開朗琪羅離開翡冷翠。據米開朗琪羅的秘密的訴白，那人是布西尼。米開朗琪羅疑惑卡波尼與梅迪契黨人有意要把他攆走使他不能守城，他便住在聖米尼亞托不動彈了。可是他的病態的猜疑更煽動了這被圍之城中的流言，而這一次的流言卻並非是沒有根據的。站在嫌疑地位的卡波尼被撤職了，由弗朗切斯科·卡爾杜奇繼任長官：同時又任命不穩的馬拉泰斯塔·巴利翁為翡冷翠守軍統領（以後把翡冷翠城向教皇乞降的便是他）。米開朗琪羅預感到災禍將臨，把他的惶慮告訴了執政官，"而長官卡爾杜奇非但不感謝他，反而辱罵了他一頓；責備他永遠猜疑、膽怯"。孔迪維又言："實在，他應該接受這好意的忠告，因為當梅迪契重入翡冷翠時，他被處死了。"馬拉泰斯塔呈請把米開朗琪羅解職：具有這種性格的他，為要擺脫一個危險的敵人起見，是什麼都不顧慮的；而且他那時是翡冷翠的大元帥，在當地自是聲勢赫赫的了。米開朗琪羅以為自己處在危險中了；他寫道："可是我早已準備毫不畏懼地等待戰爭的結局。但九月二十日星期二清晨，一個人到我炮壘裡來附著耳朵告訴我，說我如果要逃生，那麼我不能再留在翡冷翠。他和我一同到了我的家裡，和我一起用餐，他替我張羅馬匹，直到目送我出了翡冷翠城他才離開我。"一五二九年九月二十五日米氏致巴蒂斯塔·德拉·帕拉書。
瓦爾基更補充這一段故事說："米開朗琪羅在三件襯衣中縫了一萬二千金幣在內，而他逃出翡冷翠時並非沒有困難，他和裡納多·科爾西尼和他的學生安東尼奧·米尼從防衛最松的正義門中逃出。"
數日後，米開朗琪羅說："究竟是神在指使我抑是魔鬼在作弄我，我不明白。"
他慣有的恐怖畢竟是虛妄的。可是他在路過卡斯泰爾諾沃時，對前長官卡波尼說了一番驚心動魄的話，把他的遭遇和預測敘述得那麼駭人，以至這老人竟於數日之後驚悸致死。據塞格尼記載。可見他那時正處在如何可怕的境界。
九月二十三日，米開朗琪羅到費拉雷地方。在狂亂中，他拒絕了當地大公的邀請，不願住到他的宮堡中去，他繼續逃。九月二十五日，他到威尼斯。當地的諸侯得悉之下，立刻派了兩個使者去見他，招待他；但又是慚愧又是獷野，他拒絕了，遠避在朱得卡。他還自以為躲避得不夠遠。他要逃亡到法國去。他到威尼斯的當天，就寫了一封急切的信，給為法王弗朗西斯一世在意大利代辦藝術品的朋友巴蒂斯塔·德拉·帕拉："巴蒂斯塔，至親愛的朋友，我離開了翡冷翠要到法國去；到了威尼斯，我詢問路徑：人家說必得要經過德國的境界，這於我是危險而艱難的路。你還有意到法國去麼？……請你告訴我，請你告訴我你要我在何處等你，我們可以同走……我請求你，收到此信後給我一個答覆，愈快愈好，因為我去法之念甚急，萬一你已無意去，那麼也請告知，以便我以任何代價單獨前往……"一五二九年九月二十五日致巴蒂斯塔·德拉·帕拉書。
駐威尼斯法國大使拉扎雷·特·巴爾夫急急寫信給弗朗西斯一世和蒙莫朗西元帥，促他們乘機把米開朗琪羅邀到法國宮廷中去留住他。法王立刻向米開朗琪羅致意，願致送他一筆年俸一座房屋。但信札往還自然要費去若干時日，當弗朗西斯一世的覆信到時，米開朗琪羅已回到翡冷翠去了。
瘋狂的熱度退盡了，在朱得卡靜寂的居留中，他僅有閒暇為他的恐怖暗自慚愧。他的逃亡，在翡冷翠喧傳一時，九月三十日，翡冷翠執政官下令一切逃亡的人如於十月七日前不回來，將處以叛逆罪。在固定的那天，一切逃亡者果被宣佈為叛逆，財產亦概行籍沒。然而米開朗琪羅的名字還沒有列入那張表；執政官給他一個最後的期限，駐費拉雷的翡冷翠大使加萊奧多·朱尼通知翡冷翠共和邦，說米開朗琪羅得悉命令的時候太晚了，如果人家能夠寬赦他，他準備回來。執政官答應原宥米開朗琪羅；他又托斫石匠巴斯蒂阿諾·迪·弗朗切斯科把一張居留許可證帶到威尼斯交給米開朗琪羅，同時轉交給他十封朋友的信，都是要求他回去的。一五二九年十月二十二日。在這些信中，寬宏的巴蒂斯塔·德拉·帕拉尤其表示出愛國的熱忱："你一切的朋友，不分派別地、毫無猶豫地、異口同聲地渴望你回來，為保留你的生命、你的母國、你的朋友、你的財產與你的榮譽，為享受這一個你曾熱烈地希望的新時代。"
他相信翡冷翠重新臨到了黃金時代，他滿以為光明前途得勝了。——實際上，這可憐人在梅迪契宗族重新上台之後卻是反動勢力的第一批犧牲者中的一個。
他的一番說話把米開朗琪羅的意念決定了。幸他回來了，——很慢的；因為到盧克奎地方去迎接他的巴蒂斯塔·德拉·帕拉等了他好久，以至開始絕望了。他又致書米開朗琪羅，敦促他回去。十一月二十日，米開朗琪羅終於回到了翡冷翠。數日前，他的俸給被執政官下令取消了。二十三日，他的判罪狀由執政官撤消了，但予以三年不得出席大會議的處分。據米氏致皮翁博書中言，他亦被判處繳納一千五百金幣的罰金充公。
從此，米開朗琪羅勇敢地盡他的職守，直至終局。他重新去就聖米尼亞托的原職，在那裡敵人們已轟炸了一個月了；他把山崗重新築固，發明新的武器，把棉花與被褥覆蔽著鐘樓，這樣，那著名的建築物才得免於難。米氏在致弗朗西斯科·特·奧蘭達書中述道："當教皇克雷芒與西班牙軍隊聯合圍攻翡冷翠時，這般敵軍被我安置在鐘樓上的機器擋住了長久。一夜，我在牆的外部覆蓋了羊毛袋；又一夜，我令人掘就陷坑，安埋火藥，以炸死嘉斯蒂人；我把他們的斷腿殘臂一直轟到半空……瞧啊！這是繪畫的用途！它用作戰爭的器械與工具；它用來使轟炸與手銃得有適當的形式；它用來建造橋樑製作雲梯；它尤其用來構成要塞、炮壘壕溝、陷坑與對抗的配置圖……"（見弗朗西斯科·特·奧蘭達著：《論羅馬城中的繪畫》第三編，一五四九年）人們所得到他在圍城中的最後的活動，是一五三○年二月二十二日的消息，說他爬在大寺的圓頂上，窺測敵人的行動和視察穹窿的情狀。
可是預料的災禍畢竟臨到了。一五三○年八月二日，馬拉泰斯塔·巴利翁反叛了。十二日，翡冷翠投降了，城市交給了教皇的使者巴喬·瓦洛裡。於是殺戮開始了。最初幾天，什麼也阻不了戰勝者的報復行為；米開朗琪羅的最好的友人們——巴蒂斯塔·德拉·帕拉——最先被殺。據說，米開朗琪羅藏在阿爾諾河對岸聖尼科洛教堂的鐘樓裡。他確有恐懼的理由：謠言說他曾欲毀掉梅迪契宮郟但克雷芒七世一些沒有喪失對於他的感情。據皮翁博說，教皇知道了米開朗琪羅在圍城時的情形後，表示非常不快；但他只聳聳肩說："米開朗琪羅不該如此；我從沒傷害過他。"一五三一年四月二十九日皮翁博致米氏書。當最初的怒氣消降的時候，克雷芒立刻寫信到翡冷翠，他命人尋訪米開朗琪羅，並言如他仍願繼續為梅迪契墓工作，他將受到他應受的待遇。孔迪記載——一五三○年十二月十一日起，教皇把米開朗琪羅的月俸恢復了。
米開朗琪羅從隱避中出來，重新為他所抗拒的人們的光榮而工作。可憐的人所做的事情還不止此呢：他為巴喬·瓦洛裡那個為教皇做壞事的工具，和殺掉米氏的好友巴蒂斯塔·德拉·帕拉那兇手，雕塑《抽箭的阿波羅》。一五三○年秋。此像現存翡冷翠國家美術館。不久，他更進一步，竟至否認那些流戍者曾經是他的朋友。一五四四年。一個偉大的人物的可哀的弱點，逼十得他卑怯地在物質的暴力前面低首，為的要使他的藝術夢得以保全。他的所以把他的暮年整個地獻在為使徒彼得建造一座超人的紀念物上面實非無故：因他和彼得一樣，曾多少次聽到雞鳴而痛哭。
被逼十著說謊，不得不去諂媚一個瓦洛裡，頌讚洛倫佐和朱利阿諾，他的痛苦與羞愧同時迸發。他全身投入工作中，他把一切虛無的狂亂髮洩在工作中。即在他一生最慘淡的幾年中，米開朗琪羅的粗野的天性對於一向壓制著他的基督教的悲觀主義突起反抗，他製作大膽的異教色彩極濃厚的作品，如《鵝狎戲著的麗達》（一五二九——一五三○年間），本是為費拉雷大公畫的，後來米氏贈給了他的學生安東尼奧·米尼，他把它攜到法國，據說是在一六四三年被諾瓦耶的敘布萊特嫌其放浪而毀掉的。稍後，米開朗琪羅又為人繪《愛神撫摩著的維納斯》圖稿。尚有二幅極猥褻的素描，大概亦是同時代的。他全非在雕塑梅迪契宗室像，而是在雕塑他的絕望的像。當人家和他提及他的洛倫佐與朱利阿諾的肖像並不肖似時，他美妙地答道："千年後誰還能看出肖似不肖似？"一個，他雕作"行動"；另一個，雕作"思想"：台座上的許多像彷彿是兩座主像的註釋，——《日》與《夜》，《晨》與《暮》，——說出一切生之苦惱與憎厭。這些人類痛苦的不朽的象徵在一五三一年完成了。《夜》大概是於一五三○年秋雕塑，於一五三一年春完成的；《晨》完成於一五三一年九月；《日》與《暮》又稍後。無上的譏諷啊！可沒有一個人懂得。喬凡尼·斯特羅齊看到這可驚的《夜》時，寫了下列一首詩："夜，為你所看到嫵媚地睡著的夜，卻是由一個天使在這塊岩石中雕成的；她睡著，故她生存著。如你不信，使她醒來罷，她將與你說話。"
米開朗琪羅答道：
"睡眠是甜蜜的。成為頑石更是幸福，只要世上還有罪惡與恥辱的時候。不見不聞，無知無覺，於我是最大的歡樂：因此，不要驚醒我，啊！講得輕些吧！"詩集卷一百○九第十六、十七兩首。——弗萊推定二詩是作於一五四五年。
在另一首詩中他又說："人們只能在天上睡眠，既然多少人的幸福只有一個人能體會到！"而屈服的翡冷翠來呼應他的呻吟了："在你聖潔的思想中不要惶惑。相信把我從你那裡剝奪了的人不會長久享受他的罪惡的，因為他中心惴惴，不能無懼。些須的歡樂，對於愛人們是一種豐滿的享樂，會把他們的慾念熄滅，不若苦難會因了希望而使欲願增長。"詩集卷一百○九第四十八首。米開朗琪羅在此假想著翡冷翠的流亡者中間的對白。
在此，我們應得想一想當羅馬被掠與翡冷翠陷落時的心靈狀態：理智的破產與崩潰。許多人的精神從此便墮入哀苦的深淵中，一蹶不振。
皮翁博變成一個享樂的懷疑主義者：
"我到了這個地步：宇宙可以崩裂，我可以不注意，我笑一切……我覺得已非羅馬被掠前的我，我不復能回復我的本來了。"一五三一年二月二十四日皮翁博致米氏書，這是羅馬被掠後第一次寫給他的信："神知道我真是多少快樂，當經過了多少災患、多少困苦和危險之後，強有力的主宰以他的惻隱之心，使我們仍得苟延殘喘；我一想起這，不禁要說這是一件靈跡了……此刻，我的同胞，既然出入於水火之中，經受到意想不到的事情，我們且來感謝神吧，而這虎口餘生至少也要竭力使它在寧靜中度過了吧。只要幸運是那麼可惡那麼痛苦，我們便不應該依賴它。"那時他們的信札要受檢查，故他囑咐米開朗琪羅假造一個簽名式。
米開朗琪羅想自殺。
"如果可以自殺，那麼，對於一個滿懷信仰而過著奴隸般的悲慘生活的人，最應該給他這種權利了。"詩集卷三十八。
他的精神正在動亂。一五三一年六月他病了。克雷芒七世竭力撫慰地，可是徒然。他令他的秘書和皮翁博轉勸他不要勞作過度，勉力節制，不時出去散步，不要把自己壓制得如罪人一般。一五三一年六月二十日皮耶爾·保羅·馬爾齊致米氏書；一五三一年六月十六日皮翁博致米氏書。一五三一年秋，人們擔憂他的生命危險。他的一個友人寫信給瓦洛裡道："米開朗琪羅衰弱瘦瘠了。我最近和布賈爾迪尼與安東尼奧·米尼談過：我們一致認為如果人家不認真看護他，他將活不了多久。他工作太過，吃得太少太壞，睡得更少。一年以來，他老是為頭痛與心病侵蝕著。"一五三一年九月二十九日喬凡尼·巴蒂斯塔·迪·保羅·米尼致瓦洛裡書。——克雷芒七世認真地不安起來：一五三一年十一月二十一日，他下令禁止米開朗琪羅在尤利烏斯二世陵墓與梅迪契墓之外更做其他的工作，否則將驅逐出教，他以為如此方能調養他的身體，"使他活得更長久，以發揚羅馬、他的宗族與他自己的光榮"。
他保護他，不使他受瓦洛裡和一般乞求藝術品的富丐們的糾纏，因為他們老是要求米開朗琪羅替他們做新的工作。他和他說："人家向你要求一張畫時，你應當把你的筆繫在腳下，在地上劃四條痕跡，說：'畫完成了。'"一五三一年十一月二十六日貝韋努托·德拉·沃爾帕雅致米氏書。當尤利烏斯二世的承繼人對於米開朗琪羅實施恫嚇時，他又出面調解。一五三二年三月十五日皮翁博致米氏有言："如你沒有教皇為你作後盾，他們會如毒蛇一般跳起來噬你了。"一五三二年，米開朗琪羅和他們簽了第四張關於尤利烏斯陵墓的契約：米開朗琪羅承應重新作一個極小的陵墓，在此，只有以後立在溫科利的聖彼得寺前的六座像了，這六座像是開始了沒有完成（《摩西》、《勝利》、兩座《奴隸》和《博博利石窟》）。於三年中完成，費用全歸他個人負擔，還須付出二千金幣以償還他以前收受尤利烏斯二世及其後人的錢。皮翁博寫信給米開朗琪羅說："只要在作品中令人聞到你的一些氣息就夠。"一五三二年四月六日皮翁博致米氏書。——悲哀的條件，既然他所簽的約是證實他的大計劃的破產，而他還須出這一筆錢！可是年復一年，米開朗琪羅在他每件絕望的作品中所證實的，確是他的生命的破產，整個"人生"的破產。
在尤利烏斯二世的陵墓計劃破產之後，梅迪契墓的計劃亦接著解體了，一五三四年九月二十五日，克雷芒七世駕崩。那時，米開朗琪羅由於極大的幸運，竟不在翡冷翠城內。長久以來，他在翡冷翠度著惶慮不安的生活；因為亞歷山大·特·梅迪契大公恨他。不是因為他對於教皇的尊敬，他早已遣人殺害他了。屢次，克雷芒七世不得不在他的侄子，亞歷山大·特·梅迪契前回護米開朗琪羅。皮翁博講給米氏聽，說"教皇和他侄兒的說話充滿了激烈的憤怒、可怖的狂亂，語氣是那麼嚴厲，難於引述"。（一五三三年八月十六日）自從米開朗琪羅拒絕為翡冷翠建造一座威臨全城的要塞之後，大公對他的怨恨更深了：——可是對於米開朗琪羅這麼膽怯的人，這舉動確是一樁勇敢的舉動，表示他對於母國的偉大的熱愛；因為建造一座威臨全城的要塞這件事，是證實翡冷翠對於梅迪契的屈服啊！?一五三四年九月二十三日米開朗琪羅重到羅馬，在那裡一直逗留到死。一五四六年三月二十日，米開朗琪羅享有羅馬士紳階級的名位。他離開羅馬已二十一年了。在這二十一年中，他做了尤利烏斯二世墓上的三座未完成的雕像，梅迪契墓上的七座未完成的雕像，洛倫佐教堂的未完成的穿堂，聖·瑪麗·德拉·米涅瓦寺的未完成的《基督》，為巴喬·瓦洛裡作的未完成的《阿波羅》。他在他的藝術與故國中喪失了他的健康、他的精力和他的信心。他失掉了他最愛的一個兄弟。指一五二八年在大疫中死亡的博納羅托。他失掉了他極孝的父親。一五三四年六月。他寫了兩首紀念兩人的詩，和他其餘的一樣亦是未完之作，可是充滿了痛苦與死的憧憬的熱情："……上天把你從我們的苦難中拯救出去了。可憐我吧，我這如死一般生存著的人！人世間更無足以羈留他的東西了：藝術、雄心、溫情，任何種的希冀都不能使他依戀了。他六十歲，他的生命似乎已經完了。他孤獨著，他不復相信他的作品了；他對於"死"患著相思病，他熱望終於能逃避"生存與慾念的變化"、"時間的暴行"和"必須與偶然的專制"。
"可憐！可憐！我被已經消逝的我的日子欺罔了……我等待太久了……時間飛逝而我老了。我不復能在死者身旁懺悔與反省了……我哭泣也徒然……沒有一件不幸可與失掉的時間相比的了……"可憐！可憐！當我回顧我的已往時，我找不到一天是屬於我的！虛妄的希冀與慾念，——我此刻是認識了，——把我羈絆著，使我哭、愛、激動、歎息，（因為沒有一件致命的情感為我所不識得，）遠離了真理……"可憐！可憐！我去，而不知去何處；我害怕……如我沒有錯誤的話，（啊！請神使我錯誤了吧！）我看到，主啊，我看到，認識善而竟作了惡的我，是犯了如何永恆的罪啊！而我只知希望……"詩集卷四十九。