一四八一年吉蘭達約前來羅馬繪飾西斯廷禮拜堂牆面時，曾帶著素描簿走訪古跡，尋找可用的題材。素描技藝精湛的他，很快就完成了數十幅古跡局部速寫，題材包括柱子、方尖碑、水道，以及當然會有的雕像。這些素描中，有一幅畫的是羅馬最著名大理石雕像之一——《磨刀人》（Arrotino）。這座雕像為複製品，原作雕於公元前三世紀的帕加馬，刻畫一名裸體青年跪著磨兵器。幾年後回佛羅倫薩繪飾托爾納博尼禮拜堂時，吉蘭達約將這素描裡的人物照搬進濕壁畫，成為《基督受洗》（Baptism of Christ）裡跪著脫鞋的裸身男子。
從米開朗琪羅最早期的某些素描來看，他於一四九六年首度來到羅馬後，也曾帶著素描簿在街上獵尋題材。羅浮宮裡有幅素描，畫的是羅馬切希花園裡的某個小雕像，一個胖嘟嘟、肩上扛著酒囊的小孩。還有一座雕像，在他這幾次出門獵尋題材時被畫進素描簿，即立於帕拉蒂尼山上的諸神信使墨丘利像。他和吉蘭達約一樣，將這些素描匯整成冊，成為日後繪畫、雕塑時可資取材的古典姿勢寶庫。他所素描的大理石像之一，某古羅馬石棺一隅的一尊裸像，甚至似乎是他創作《大衛》時姿勢的靈感來源。[1]
西斯廷禮拜堂的繪飾工程得用到數百種姿勢，光靠裸體模特兒不敷米開朗琪羅所需。因而，一旦要為濕壁畫繪素描，他想必就會從佛羅倫薩和羅馬的古文物中尋找靈感。面對如此浩大的工程，他決定借助（或者藝術史家所謂的援用）古雕像和古浮雕。援用痕跡特別明顯的，就是五幅《創世紀》場景兩側的二十尊巨大裸像。米開朗琪羅借用nudo（裸體的）一詞造出新詞Ignudo（伊紐多，裸像之意），以稱呼這些高度為6英尺的裸像。
頂棚最早的繪飾構想是以十二使徒像為主體的幾何狀構圖，其中有幅構圖打算以天使支住大獎章。這整個構想很快就因「很糟糕」而被棄，但天使支住大獎章的想法留了下來。不過米開朗琪羅將這些天使「異教化」，拿掉翅膀，轉型為體態健美的年輕裸像，類似於他原欲在尤利烏斯陵墓雕刻的奴隸像。部分伊紐多的姿勢仿自羅馬的希臘化時代浮雕和佛羅倫薩洛倫佐·德·美第奇收藏的上古雕飾寶石。[2]其中兩個裸像，他甚至以當時最著名的古雕刻《拉奧孔》（Laocoon）為藍本，稍加變化後呈現（當時他獲特殊任命負責鑒定這件作品）。[3]
這件大理石群像是公元前二十五年由羅得島上三位藝術家合力雕成，刻畫特洛伊祭司拉奧孔和他兩個年輕兒子與海蛇搏鬥的情景。拉奧孔識出希臘人的木馬詭計，竭力阻止特洛伊人打開木馬的活板門，阿波羅因此派海蛇前去勒死他們。千古名言「當心送禮的希臘人」，即出自拉奧孔之口。公元六十九年，古羅馬皇帝提圖斯命人將這件雕刻運到羅馬，後來長埋在該城的殘垣碎瓦之間達千百年。一五○六年，這件群像（拉奧孔少了右臂）在埃斯奎裡內山丘上菲利斯·德·佛雷迪的葡萄園裡出土。米開朗琪羅奉尤利烏斯之命，前去該葡萄園協助桑迦洛鑒定該雕像，因而挖掘時人在現場。
雕像出土後，尤利烏斯如獲至寶，以每年付六百杜卡特金幣且支付終身的代價，向菲利斯買下雕像，然後運到梵蒂岡，與《觀景殿的阿波羅》（Apollo Belvedere）等其他大理石雕像一同放在布拉曼特設計的新雕塑花園內。當時的羅馬正興起上古藝術品熱，這件雕像一出，即風靡全城。運送雕像的車子行經街頭時，有教皇唱詩班歌詠歡迎，街旁有大批群眾興高采烈地擲花慶祝，因人潮湧動，車子行進緩慢。各種仿製品隨之紛紛出現，材質有蠟、灰泥、青銅和紫水晶。薩托畫了它的素描，帕馬賈尼諾也是。班迪內利為法國國王雕了複製品，提香畫了《猴子拉奧孔》（Monkey Laocoon），學者薩多列托寫詩頌揚這雕像。羅馬甚至出現飾有拉奧孔群像的錫釉陶盤，當紀念品販賣。
米開朗琪羅和其他人一樣著迷於這件上古雕像。他年輕時的浮雕《人馬獸之戰》，就是以扭動、健美的人物來表現，如今見到《拉奧孔》裡痛苦扭動的男性裸像，風格與他遙相契合，他當然深受吸引。雕像一出土，他就將三個被蛇緊緊纏住而死命掙扎的人體素描下來。藝術史界稱這類作痛苦扭動狀的人像為figura serpentinata（如蛇扭動的人像），實在貼切。當時米開朗琪羅正埋頭於尤利烏斯陵墓，因此畫這雕像的素描時，無疑有意將它複製於陵墓的雕飾上。後來，陵墓案被束之高閣，受《拉奧孔》啟發的人物造型轉而在西斯廷禮拜堂頂棚實現，但在這裡，人物亟欲掙脫之物不是蛇，而是由羅維雷家族櫟樹葉和櫟實所構成的巨大華飾。
受拉奧孔群像啟發的兩尊伊紐多位於《諾亞獻祭》的下方。米開朗琪羅以諾亞生平畫了三幅，《諾亞獻祭》是其中最後創作的一幅，描繪這位年邁的族長與其大家庭在洪水退去後以燔祭品（祭壇上焚燒祭神之物）感謝耶和華的情景。[4]米開朗琪羅和助手們花了一個多月，就畫好諾亞諸子在祭壇前搬木頭、照料火、挖出小羊內臟等幹活場景。媳婦拿火把點燃祭壇，同時用手遮臉以擋住熱氣，諾亞身穿紅袍在旁邊看著。這些人像也受了上古雕塑作品的啟發。前述的諾亞媳婦直接仿自古羅馬石棺（現藏於羅馬托爾洛尼亞別墅）上的人物阿西婭[5]，而照料火的那位年輕人，則來自某上古獻祭浮雕（此浮雕的素描也是米開朗琪羅某次出門獵尋題材時所繪）。[6]
《諾亞獻祭》裡的人物雖仿自上古雕塑，整個構成的場景卻比前兩幅諾亞生平畫更為生動有力。米開朗琪羅在此創造出一幅結構緊湊又充滿動感的動人畫面，畫中人物經精心安排而彼此呼應。他們抓住小羊或傳遞獻祭家禽時相對應的肢體語言，平衡了構圖，並孕育出《諾亞醉酒》所欠缺的互動氣氛。
以諾亞生平為題材的三聯畫於一五○九年秋初全部完成，這時候，米開朗琪羅和其團隊已畫了禮拜堂頂棚三分之一的面積。[7]進度越來越穩定，在腳手架上工作了一整年後，拱頂上已有約4000平方英尺的壁面覆上了色彩艷麗的濕壁畫，包括三名先知，七名伊紐多、一對拱肩、四面弦月壁、兩處三角穹隅。這一年內實際的工作天數是兩百多天，其間曾數次因冬天氣候而猝然停下工作，米開朗琪羅也曾在夏天時生病。
但面對這樣的成果，米開朗琪羅卻高興不起來。「我在這裡過得很焦慮，而且身體極度疲累，」他寫信告訴博納羅托；「連個朋友都沒有，也不想有任何朋友。甚至連用餐的時間都不夠。因此，不要拿其他煩心事來煩我，因為眼前已夠我受的了。」[8]
惱人的家庭問題還是惹得米開朗琪羅無法專心工作。一如預期，魯多維科輸掉了與大嫂卡珊德拉的官司，必須將嫁妝歸還她。同樣如預期的是，他為支付這筆錢而煩惱不已。過去一年，他一直生活在米開朗琪羅所謂的「恐懼狀態」中。[9]得知官司敗訴後，米開朗琪羅竭力給心情低落的父親打氣。他鼓勵父親，「別為此而擔憂，別為此而意氣消沉，因為失去財產不代表失去生命。我會更努力，把你將失去的賺回來」。[10]事實擺在眼前，掏腰包還錢給這位心懷怨恨的寡婦者不是魯多維科，而是米開朗琪羅。所幸他剛從教皇那兒拿到了第二筆五百杜卡特的報酬。
向來讓米開朗琪羅放心的博納羅托，也給他帶來「其他煩心事」。博納羅托不滿於在洛倫佐·斯特羅齊的羊毛店的生活，希望拿些錢開個烘焙店，而出錢對像當然找上米開朗琪羅。他是在看到自家農地處理多餘農產的方式之後，而產生了改行的念頭。家裡生產的多餘小麥，有時會以低價賣給朋友，生性有點小氣的米開朗琪羅並不贊成這麼做。一五○八年大豐收後，魯多維科把價值相當於一百五十索爾多（當時意大利銅幣）的小麥送給友人米凱列之母，為此惹來兒子米開朗琪羅的責罵。因此，博納羅托決定改行，似乎是為了讓多餘農產有更高的利潤。他興致勃勃地想展開這項新事業，於是派信差帶著一塊麵包到羅馬，請米開朗琪羅嘗嘗味道。米開朗琪羅吃了覺得很可口，卻給他的創業計劃潑了冷水。他直截了當地要這位一心創業的弟弟腳踏實地，在羊毛店好好待著，「因為你如果像個男人的話，我希望我回家時看到你自力創業」。[11]
就連米開朗琪羅的弟、當軍人的西吉斯蒙多，那年秋天也讓他頭大。一年前，喬凡西莫內懷著美麗的憧憬來到羅馬，以為就此前途無量，如今西吉斯蒙多也因為同樣的憧憬作祟，打算到羅馬闖闖。米開朗琪羅不喜歡有客人在他的住所過夜或暫住，尤其是像西吉斯蒙多這種處處需要代為張羅的人。瘟疫和瘧疾的季節都已過去，米開朗琪羅不能再像以前一樣拿羅馬空氣不好當擋箭牌，只好同意這個弟弟前來。但他請博納羅托提醒弟，來了之後別指望他幫忙，並強調說：「不是因為我沒有兄弟之愛，而是因為我無力幫忙。」[12]如果西吉斯蒙多真的來了羅馬，想必沒給米開朗琪羅惹來麻煩，因為此後他未再提這件事。
佛羅倫薩傳來的唯一喜訊，就是喬凡西莫內終於乖了點。米開朗琪羅在信中大發雷霆，嚇壞了這個年輕人。在這之前，喬凡西莫內不是無所事事地待在家裡，就是在塞提尼亞諾的農田閒晃，如今終於開始關心前途，展現出自信與企圖心。但比起將未來寄托在麵包上的博納羅托，喬凡西莫內的野心更大，希望靠進口舶來品發達致富。他打算買艘船當船東，僱人駕船從里斯本出發，航向印度，帶回滿船香料。甚至談到如果這高風險創業一擊成功，就要親自航行到印度（遵循十年前達·伽馬所發現的航海路線）。
這條航行路線想必極其危險，而米開朗琪羅勢必也知道，如果同意資助他這最新的創業構想，投下去的錢很可能泡湯，且很可能與弟弟就此天人永隔。但喬凡西莫內躍躍欲試，即使丟了性命也要放手一搏。米開朗琪羅曾說，他冒過的生命危險「數不勝數，一切只為了幫助家裡」，喬凡西莫內現在這種一往無前的決心，說不定就是被哥哥的這段話激出來的。米開朗琪羅向博納羅托訴苦說，他「身體極度疲累」，說明了頂棚濕壁畫的繪飾令他壓力極大。約略在這時候，他寫了一首趣味詩給朋友喬凡尼·達·皮斯托依亞，敘述他畫這拱頂時身體所受的煎熬，詩旁還附上素描，描繪他拿著畫筆高舉作畫的情形。他告訴喬凡尼，工作時不得不頭向後仰，身體彎得像弓，鬍子和畫筆指向天頂，顏料濺得滿臉。由此看來，他在腳手架上畫濕壁畫時極為吃力，身體之痛苦扭曲和快被勒死的拉奧孔幾無二致。在拉奧孔群像裡，拉奧孔也是頭向後仰，背部彎曲，手臂高舉向天：
鬍子朝天，我感覺到後腦
貼在脖子上，長出哈比[13]的胸脯；
畫筆總在我臉部上方，
顏料下滴，把臉滴成大花臉。[14]
腳手架雖然別具匠心而且有效率，但因工程浩大，身體吃苦仍是不可避免，畢竟痛苦和不適是濕壁畫家必須面對的職業風險。米開朗琪羅曾告訴瓦薩裡，濕壁畫「這藝術不適合老人家從事」。[15]瓦薩裡本人也說，他替托斯卡納大公宮殿的五個房間繪飾濕壁畫時，不得不造支架，以在作畫時撐住脖子。「即使如此，」他訴苦道，「這工作還是讓我視力大損，頭部受傷，至今仍覺得不舒服。」[16]彭托莫也身受此害，一樣嚴重。他在一五五五年的日記裡寫道，「在佛羅倫薩聖洛倫佐教堂的諸王公禮拜堂畫濕壁畫時，不得不長期弓著身子硬撐」。結果，當然導致背部劇烈疼痛，有時甚至痛到無法進食。[17]
米開朗琪羅最嚴重的症狀之一，就是出現眼睛勞損這種怪病。眼睛長期往上看，導致他看信或研究素描時，必須放在頭上方一定距離處才看得到。[18]這一退化現象持續了數個月，勢必影響到他畫素描和草圖。但瓦薩裡說米開朗琪羅毫不退縮，承受了工作上的種種艱辛和痛苦。他說，「事實上，對這份工作的執著使他越做越有幹勁，嫻熟與精進讓他信心大增，因此，他絲毫不覺疲累，把不舒服都拋到了九霄雲外」。[19]
他是否真如此一往無前，身體上的苦痛全不放在心上，從他寫給博納羅托那封訴苦的信中，我們找不到什麼證據。在腳手架上非人般地工作了一年，加上家庭困擾，似乎讓米開朗琪羅身心俱疲。可能還有其他因素導致他心情低落，因為他也說他覺得了少精神支持。「連個朋友也沒有」，他在信中訴苦道。如果格拉納齊、靛藍和布賈迪尼還在，他大概不會哀歎身邊沒有朋友。他親自挑選的助手，到了一五○九年夏或秋，也就是為這項工程效力一年後，因任務已了，大概大部分都已離去。因而，接下來的三分之二部分，米開朗琪羅只能和新助手們合力完成。
[1] 關於這一論點，參見德·托爾內的《米開朗琪羅》，第一卷，第7頁。這幅素描現也藏於羅浮宮。德·托爾內指出，米開朗琪羅「腦海裡貯存了一整套古典姿勢和人像，並以無窮的混合和變形予以運用」。
[2] 關於伊紐多像所援用的古代作品，可參見德·托爾內的《米開朗琪羅》，第二卷，第65～66頁。
[3] 關於這些伊紐多像與拉奧孔群像的相似之處，參見德·托爾內的《米開朗琪羅》，第二卷，第65頁。目前藝術界認為，這件雕像不是原作，而是希臘化時期末期的仿作。
[4] 或者說，至少現今大部分藝術史家都同意，這幅畫畫的是諾亞獻祭。不過孔迪維和瓦薩裡卻認為，該畫畫的是《創世紀》第四章第三節至八節所描述該隱和埃布爾獻祭的場景。他們兩人之所以會有此誤解，原因在於米開朗琪羅畫諾亞生平三畫時，並未按照事件發生先後安排所畫位置。最早畫的《大洪水》，本應放在從門口算來第三幅的位置，也就是後來《諾亞獻祭》所在的位置，但米開朗琪羅將這兩個場景調換順序，以讓他筆下那些慌亂、受困洪水的人群能有較大的施展空間（3米×6米），而把面積較小的第三塊空間（1.8米×3米）留給《諾亞獻祭》。因此，出現了諾亞在大洪水發生前就築壇感謝耶和華這種不合理的情形，進而導致孔迪維和瓦薩裡斷定，畫中獻祭者是存在年代無疑更早於諾亞的該隱和埃布爾。瓦薩裡於1550年版的《米開朗琪羅傳》中正確識出了畫中場景，但到了1568年版，聽信孔迪維的看法，做出上述論斷。
[5] 龔布裡希（Ernst Gombrich）《米開朗琪羅〈諾亞獻祭〉中援用古典藝術之處》（「A Classical Quotation in Michelangelo』s Sacrifice of Noah」）一文，《沃伯格協會會刊》（Journal of the Warburg Institute，1937），第69頁。
[6] 關於這項援用，可參見史坦曼（Ernst Steinmann）兩卷本著作《論西斯廷禮拜堂（Die Sixtinische Kapelle，Munich：Verlagsanstalt F. Bruckmann，1905），第二卷，第313頁正反面。
[7] 霍伊辛格（Lutz Heusinger）寫道，至1509年秋，米開朗琪羅已完成「前三面大濕壁畫，以及相鄰所有部分」。參見曼奇內利與霍伊辛格合著的《西斯廷禮拜堂》（The Sistine Chapel）第14頁。關於工作天數，可參見班巴赫《意大利文藝復興畫室裡的素描和繪畫》一書附錄二，第366～367頁。
[8] 《米開朗琪羅書信集》，第一卷，第54頁。
[9] 《米開朗琪羅書信集》，第一卷，第48頁。
[10] 《米開朗琪羅書信集》，第一卷，第53頁。
[11] 《米開朗琪羅書信集》，第一卷，第54頁。
[12] 《米開朗琪羅書信集》，第一卷，第54頁。
[13] 哈比是希臘羅馬神話中的怪物，臉及身軀似女人，翼、尾、爪似鳥。
[14] 關於此詩英譯，可參見《米開朗琪羅詩全集和書信選集》，第5～6頁。
[15] 引自班巴赫：《意大利文藝復興畫室裡的素描和繪畫》，第2頁。
[16] 瓦薩裡：《畫家、雕塑家、建築師列傳》，第二卷，第669頁。
[17] 梅裡費爾德：《濕壁畫藝術》，第112～113頁。
[18] 孔迪維：《米開朗琪羅傳》，第58頁。
[19] 瓦薩裡：《畫家、雕塑家、建築師列傳》，第二卷，第669頁。